目前，帕金森病的治疗主要依赖多巴胺替代疗法以缓解症状，但并未能证明多巴胺替代疗法其对疾病进展有效。一些流行病学研究表明，与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者患帕金森病的风险增加，且帕金森病的病理标志物α-突触核蛋白聚集与脑部胰岛素抵抗之间存在关联。此外，一些研究发现，使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂或二肽基肽酶-4抑制剂（增加GLP-1水平）治疗糖尿病的患者中，帕金森病的发病率低于使用其他糖尿病药物的患者。GLP-1受体激动剂通过胰腺β细胞增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素。GLP-1类似物可达到可测量的脑浓度，一些临床前证据表明激活GLP-1受体可对抗细胞因子介导的凋亡，并可能刺激神经发生。
目前已有至少六种GLP-1受体激动剂被测试或正在测试作为帕金森病潜在治疗方法。在一项小型单中心、随机对照试验中，GLP-1受体激动剂艾塞那肽在参与者未接受帕金森病药物治疗期间（停药状态）对运动功能显示了积极效果；然而，当参与者接受药物治疗时（服药状态），这些积极效果消失。一项二期试验中，艾塞那肽的聚乙二醇化类似物NLY01在未接受多巴胺替代疗法的早期帕金森病患者中未显示出益处。
利司那肽是一种用于治疗2型糖尿病的44氨基酸肽。与艾塞那肽类似，利司那肽的配方基于天然存在的GLP类似物exendin-4，其对GLP-1受体的亲和力是人类GLP-1的四倍。在阿尔茨海默病的动物模型中，利司那肽显示了神经保护作用。在一项使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶小鼠模型的研究中，利司那肽（但非exendin-4）减轻了运动障碍并防止了多巴胺神经元的丧失。因此，该团队进行了这项试验，以评估利司那肽在已开始接受标准治疗的早期帕金森病患者中的潜在疾病修饰效应。
试验设计：
研究招募了年龄在40至75岁之间、根据英国脑库标准被诊断为帕金森病的患者，这些患者在过去3年内从法国帕金森病和运动障碍临床研究网络（NS-Park-F-CRIN）中25个中心中的21个中心被招募。符合条件的参与者接受了优化的稳定多巴胺能药物治疗方案（包括多巴胺激动剂、左旋多巴或单胺氧化酶B抑制剂，或这些药物的组合）。
关键的排除标准包括Hoehn和Yahr量表得分至少为3（范围为1至5，分数越高表示残疾越严重），表示由于帕金森病和某些姿势不稳定，至少存在轻度至中度双侧运动受累；存在运动波动或运动障碍（或两者兼而有之）；非典型或继发性帕金森病；蒙特利尔认知评估（MoCA）分数小于26（范围为0至30，分数26或更高表示认知功能正常），表明至少存在轻度认知障碍；糖尿病（1型和2型）；以及既往使用GLP-1受体激动剂治疗。甲状腺功能亢进症或不受控制的甲状腺功能减退症、严重肾功能不全（肌酐清除率<每分钟30毫升）、活动性肝病、严重抑郁症、吸毒或酗酒史或不明原因胰腺炎、慢性胰腺炎或胰腺切除术史的人被排除在外，体重指数（体重以公斤为单位除以身高的平方以米为单位）小于18.5的人也被排除在外，以及营养不良或筛选前3个月内体重变化超过5公斤的人。
参与者以1：1的比例随机分配接受皮下注射利司那肽或安慰剂作为他们当前帕金森病药物的补充，为期12个月。所有参与者都接受了使用注射笔进行皮下注射的培训，参与者每晚晚餐前15分钟服用试验药物或安慰剂。利司那肽或等效体积的安慰剂以每天10μg的初始剂量给药14天，之后在12个月的剩余时间内将剂量增加到每天20μg。较高目标剂量有不良反应的参与者可以继续接受指定的利司那肽或安慰剂，剂量为每天10μg，直到试验结束。受试者至少在试验的前6个月内继续他们目前的帕金森病药物治疗方案，并被鼓励在整个试验中继续相同的治疗方案，除非研究者认为剂量调整是合适的。
终点：
主要疗效终点是在用药状态下评估的MDS-UPDRS第III部分评分从基线到第12个月的变化。次要疗效终点是MDS-UPDRS第一部分（日常生活的非运动方面;范围为0至52，分数越高表示损伤的严重程度越高）、第二部分（日常生活的运动方面;范围为0至52，分数越高表示损伤的严重程度越高），第四部分（运动并发症;范围为0至24，分数越高表示运动并发症越严重），MDS-UPDRS总分，从基线到第6个月和第12个月的变化。
尽管帕金森病药物的剂量被预先指定为在试验的前6个月内保持稳定，但在第二个6个月期间允许剂量变化，并被认为是疗效的指标。剂量变化定义为左旋多巴等效日剂量从基线到第12个月的变化，该变化是使用公布的转换率计算的。PDQ-39分数和MoCA分数从基线到第12个月的变化被评估为探索性终点。
从2018年2月到2020年3月，共有177名患者在NS-PARK-F-CRIN站点接受了筛查。共有157名参与者（在最初筛选的177名参与者中）接受了资格评估，并招募了156名参与者（每组78名）。除4名停药的参与者外，所有参与者都随访至第12个月，他们的结局被纳入主要分析（图1）。
总体而言，利司那肽组的28名受试者（36%）在接受每天20μg的目标剂量并改用每天10μg的减少剂量时出现了不可接受的副作用。安慰剂组的三名受试者（4%）剂量减少。
两组受试者基线时的人口统计学和临床特征相似，是早期疾病的典型特征（表1）；两组患者从诊断起的平均病程均为1.4年。利司那肽组基线时的平均（±SD）MDS-UPDRS运动评分为14.8±7.3，安慰剂组为15.5±7.8。
疗 效：
在第12个月时，利司那肽组在用药状态下的MDS-UPDRS第III部分的平均评分为14.9（95% CI，13.3-16.6），安慰剂组为18.8（95% CI，16.6-21.0）。利司那肽组的评分较基线提高了-0.04分（95%置信区间[CI]，-1.62至1.54），安慰剂组的评分恶化了3.04分（95%CI，1.46至4.62），差异为3.08（95%CI，0.86至5.30; P=0.007）（表2和图S1）。在第14个月，即2个月清除期后，在停药状态下测量的MDS-UPDRS第III部分的平均评分在利司那肽组为17.7（95% CI，15.7-19.7），安慰剂组为20.6（95% CI，18.5-22.8）。
在第6个月和第12个月，两组的其他二级和探索性疗效测量的结果大致相似（表2和表S2）。每日左旋多巴等效剂量相对于基线的平均变化为利司那肽组35.8mg/天（95%CI，8.3-63.2），安慰剂组为31.3mg/天（95%CI，9.2-53.5）。
基线空腹血糖与胰岛素浓度与第12个月MDS-UPDRS第III部分的评分之间没有明显的关联（表S3和S4）。事后亚组分析显示，在第12个月时，利司那肽对60岁以下受试者的治疗效果大于60岁或以上受试者（MDS-UPDRS第III部分评分差异为5.22 [95% CI，1.95-8.48] vs. 1.00 [95% CI，-2.01至4.03]）（图S2）。
不良事件：
大多数受试者（86%接受利司那肽治疗，71%接受安慰剂治疗）报告了至少一次不良事件（表3）。与安慰剂相比，利司那肽组的胃肠道副作用更常见，包括恶心（46% vs. 12%）、呕吐（13% vs. 3%）和胃食管反流（8% vs. 1%）。两组严重不良事件的发生率相似（每组5名受试者）；每组中只有一例严重不良事件被研究人员认为与治疗相关（利司那肽组的胰腺炎和安慰剂组的晕厥）。在利司那肽组中，六名受试者报告体重减轻为不良事件；安慰剂组未报告此类不良事件。在任何访视中均未观察到组间差异（表S5）。安慰剂组报告了1例低血糖；没有关于利司那肽低血糖的报道。事后分析表明，恶心的存在显然不影响利司那肽组相对于主要终点的影响程度（表S6）。
这项2期随机试验研究了GLP-1受体激动剂利司那肽对早期帕金森病患者的效果。与安慰剂相比，利司那肽在12个月内使患者的MDS-UPDRS第III部分评分平均提高了3分（量表总分132分），表明其在改善运动残疾方面具有一定效果。这种差异主要由于安慰剂组评分的增加（表明疾病进展），虽然该评分低于但接近被认为在其他研究中具有临床重要性的3.25阈值。大多数次要终点并未支持主要分析，并且在主要终点以外的帕金森病量表上，两组的结果相似。经过2个月的清除期后，参与者处于停药状态，组间运动评分有3分的差异，显示出积极的治疗效果，但这一结果未进行多样性调整，无法得出确切结论。超过一半的利司那肽受试者出现胃肠道副作用，导致部分受试者将剂量从每天20μg减少到每天10μg；在事后分析中，恶心对主要终点的影响不显著。除了胃肠道副作用外，利司那肽组中体重减轻也略为常见。
Meissner WG,et al; LIXIPARK Study Group. Trial of Lixisenatide in Early Parkinson's Disease. N Engl J Med. 2024 Apr 4;390(13):1176-1185. doi: 10.1056/NEJMoa2312323. PMID: 38598572.
校 审：商慧芳
