ACS Nano丨段友容团队构建工程化仿生纳米囊泡协同重塑肿瘤代谢克服肾癌耐药

学术 2024-10-07 14:30 越南

肿瘤耐药是肿瘤治疗失败的主要原因之一。肿瘤细胞代谢重编程深度参与肿瘤干细胞（CSC）的形成和免疫抑制性肿瘤微环境（iTME）的维持，最终导致肿瘤的耐药和进展。因此，重塑肿瘤细胞代谢是克服肾癌耐药、改善患者预后的一种有效策略。

鉴于此，上海交通大学段友容教授构建了一种工程化的CD276/CD133双靶向仿生纳米载体，重塑肿瘤细胞叶酸-核苷酸和γ-氨基丁酸（GABA）代谢，抑制CSC的形成和iTME的维持，克服肾细胞癌的舒尼替尼耐药。相关研究成果于近日以Engineered Biomimetic Nanovesicles Synergistically Remodel Folate-Nucleotide and γ-Aminobutyric Acid Metabolism to Overcome Sunitinib-Resistant Renal Cell Carcinoma为标题发表在ACS Nano杂志

本文主要创新点：

（1）筛选得到耐药肾癌的代谢治疗靶点MTHFD2和耐药肾癌表面标志物CD276，证明敲低MTHFD2能够重塑肿瘤细胞叶酸-核苷酸代谢，导致嘌呤合成中间体AICAR的细胞内蓄积，并通过AMPK相关通路抑制肿瘤细胞EMT进程和免疫检查点的表达，上调抗原提呈相关分子HLA-I的表达，降低肿瘤CSC的比例，重建免疫抑制性微环境，克服肾癌耐药。

（2）基于该靶点设计工程化仿生纳米囊泡，发现该纳米载体可以同时干扰肿瘤细胞GABA代谢，通过促进GABA分解显著降低细胞内GABA含量，抑制肿瘤细胞EMT进程和免疫检查点的表达，与上述代谢治疗靶点协同克服肿瘤耐药。

（3）建立免疫人源化的小鼠荷瘤模型，在动物体内验证该仿生纳米递送系统协同重塑肿瘤组织叶酸-核苷酸和GABA代谢，降低肿瘤CSC比例，重建免疫抑制性肿瘤微环境，抑制耐药肾癌的原位生长、转移和复发，克服肾细胞癌耐药。

上海交通大学段友容教授、张佳利副教授为论文的共同通讯作者，上海交通大学博士生吕敏超、刘斌同学为论文的共同第一作者。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c08055

制版人：十一

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