Cell Rep Med丨尹金龙团队发现靶向治疗胶质母细胞瘤的新策略

学术 2024-12-11 14:30 四川

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是恶性程度最高且极具代表性的脑部肿瘤，因其内部细胞的多样性和异质性，又被冠以多形性胶质母细胞瘤的称号【1，2】。由于GBM对放化疗具有很强的抵抗性，患者接受治疗后平均生存时间也仅为14至16个月【3，4】。在GBM中，存在一类具有干细胞特性的胶质母细胞瘤干细胞（Glioblastoma stem cells, GSCs），它们能够增殖并产生病理异质性和分化程度更高的癌细胞，进而促进肿瘤的发展【5】。因此，鉴别和验证GSC的分子标志物，用于分类肿瘤细胞特征并转化为GSC靶向疗法至关重要【5】。然而，由于缺乏可靠的肿瘤抗原作为标志物，使潜在的GSC靶向疗法以及嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞疗法在GBM中尚未得到充分发展。

近日，河南大学生命科学学院尹金龙教授团队在Cell Reports Medicine上发表了题为 CD97 maintains tumorigenicity of glioblastoma stem cells via mTORC2 signaling and is targeted by CAR Th9 cells 的文章。该研究首次发现CD97作为GSC的富集抗原，通过mTORC2信号促进GSC的致瘤性。同时，研究团队还开发了CD97-CAR Th9细胞，这些细胞显示出强大的细胞毒性作用，并在GBM原位肿瘤模型中显著延长了小鼠的生存期，为GBM提供了一种新的潜在治疗策略。

研究人员首先通过细胞膜蛋白抗体库筛选技术，确定了CD97抗原作为GSC的首选候选抗原，并在多个患者样本来源的GSC中验证了CD97的普遍表达。通过组学分析与实验验证，研究人员发现CD97与胞内干性相关标志物具有较强的相关性，并高度共定位表达。同时，在体外与体内水平上，CD97都具有较强的致瘤性。以上结果揭示了CD97作为GSC特异性抗原的潜力。

其次，通过RNA-seq测序分析，研究团队发现CD97基因沉默后与细胞-细胞粘附信号通路的关联最密切，且CD97与mTOR2相关下游基因ARHGAP1、BZW1或 BZW2基因同时高表达的患者生存预后差，这进一步强调了这三个基因与CD97的相关性。此外，通过小分子抑制剂和靶基因回补实验，证明了CD97通过mTORC2/AKT通路调控ARHGAP1、BZW1和BZW2的表达，影响GSC的致瘤性。

基于CD97可作为GSC功能性表面抗原的发现，研究团队首次报道了CD97 scFv序列，并开发了CD97靶向CAR Th9细胞，探究了其对GBM的治疗效果。研究团队从血液来源的PBMC中分离出CD8⁺T细胞与CD4⁺T细胞，并将CD4⁺T细胞诱导分化为Th9细胞。通过转染CAR病毒后的功能性研究，发现CD97-CAR Th9 细胞相较于CD97-CAR PBMC和CD97-CAR CD8⁺T细胞，展现出更强的扩增能力和细胞毒性活性，因此选择Th9细胞进行了后续实验。

进一步，流式细胞术检测表明，与GSC共培养后，CD97-CAR Th9细胞中的CD107a和IFN-ϒ因子的阳性率高于缺乏CD97 scFv序列的对照组，而沉默CD97后，GSC会降低CD97-CAR Th9细胞对其的细胞毒性效力，这些结果证实了CD97-CAR Th9在体外对GSC具有卓越的靶向杀伤作用。为了进一步验证CD97靶向治疗效果，该研究团队在GBM原位小鼠模型中通过尾静脉或颅内注射了CD97-CAR Th9细胞，经过流式细胞术检测，研究人员证明了这些细胞在体内仍然具有强大的细胞毒性和脱颗粒能力，能够显著抑制肿瘤生长。值得注意的是，相比于尾静脉注射，颅内注射CD97-CAR Th9细胞显示出持久且卓越的抗肿瘤效果。在整个实验期内，未出现小鼠体重减轻或死亡的现象，进一步证明了该治疗方法的安全性和潜力。

该研究揭示了CD97作为GSC的功能性表面抗原，通过mTORC2信号通路显著促进GSC的致瘤性。这项研究不仅为CD97靶向的CAR Th9细胞疗法的临床开发提供了坚实的理论依据，还突显了靶向CD97在GBM治疗中的潜在优势。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101844

尹金龙教授团队现招收肿瘤免疫学背景博士研究生，并诚邀肿瘤免疫学方向博士后加入。更多课题组信息详见：https://bs.henu.edu.cn/info/1030/2363.htm。

制版人：十一

参考文献

1. Wen PY, et al. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med. 2008 Jul 31;359(5):492-507.

2. Stupp R, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumour and Radiation Oncology Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009 May;10(5):459-66.

3. Louis DN, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021 Aug 2;23(8):1231-1251.

4. McKinnon C, et al. Glioblastoma: clinical presentation, diagnosis, and management. BMJ. 2021 Jul 14;374:n1560.

5. Gilbertson RJ, et al. Making a tumour's bed: glioblastoma stem cells and the vascular niche. Nat Rev Cancer. 2007 Oct;7(10):733-6.

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