BTK药物最强辅助：BCL-2抑制剂掘金正当时？

职场 2024-11-12 19:54 江苏

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近日，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示，亚盛医药的力胜克拉片(APG-2575片)拟纳入优先审评，用于治疗难治或复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。

这不仅标志着亚盛的APG-2575已经真正意义上成为了国产商业化进程最快的BCL-2抑制剂，也代表着亚盛走到了关乎兴衰的关头。

唯一先行者

血液瘤/血癌是一种影响血液、骨髓和淋巴系统的恶性肿瘤，约占全球所有新诊断癌症患者的6.5%。根据其细胞来源、形态特征和遗传特征的不同，血液瘤主要分为白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤三大类。

图片1：血液瘤分类

来源：参考来源1

据统计，白血病约占血液瘤的36%，全球年发病率约为5.3/10万人；多发性骨髓瘤占血液瘤的13%，全球年发病率约为1.8/10万人；而淋巴瘤是最常见的血液瘤亚型，占比约51%，全球年发病率为6.55/10万人。

由于血液瘤的高发性与高恶性程度，其药物市场规模十分庞大。2024年全球血液恶性肿瘤治疗药物市场规模达400亿美元，预计在2024-2029年预测期内CAGR增长达6%。

图片2：血液瘤药物市场

来源：参考来源2

在靶向药物出现之前，化疗是治疗血瘤的标准疗法。随着2013年第一款BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）诞生，由于其相较于化疗卓越的疗效和更好的安全性，血液瘤的治疗格局发生了巨大改变。越来越多的BTK抑制剂如阿可替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）开始出现，并替代化疗作为血液瘤患者的最优选择。

然而，无论哪种BTK抑制剂，随着持续治疗的亚克隆的进化和选择都有很大可能会导致疾病复发和对这些药物的耐药性。因此亟需找到一种可以独立或联合解决BTK抑制剂“治疗死角“的新型药物。

早在1984年，细胞凋亡途径中的一种重要蛋白BCL-2蛋白家族就已被发现。随着研究深入，研究者发现BCL-2家族蛋白可分为三类：促生存蛋白（BCL-2, BCL-XL, MCL1等六种）、促凋亡蛋白（BAX, BAK）、BH3-only蛋白（BIM, PUMA, BAD等）。BCL-2蛋白在癌细胞中高度表达，其抑制剂被认为可以选择性地发挥抗肿瘤作用，BCL-2也因此成为了一类潜在的重磅治疗靶点。

但在前期，由于BCL-2靶点结合的界面比较大及跨线粒体膜运输问题，导致成药设计十分艰难。如美国Genta公司1995年就开始进行这方面的研究，历时10年的开发，将药物Genasense推到Ⅲ期临床试验，其上市申请却在2004年被FDA拒绝。

直到雅培（当时艾伯维还隶属雅培）的研发总监StephenW.Fesik通过一种新的以片段为基础的药物设计（FBDD）方法，才找到了第一款BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）的前体。最终，经历约20年的研发历程后，在2016年1月，FDA授予维奈克拉单药治疗既往已接受至少一种疗法的CLL的新药申请优先审查资格，3个月后，维奈克拉即获批上市。

维奈克拉获批后作为全球第一且唯一的BCL-2抑制剂，上市后便开始快速放量，2023年销售额已达22.88亿美元。目前，维奈克拉全球在研临床超过250项，处于快速跑马圈地的时期，除了已获批的AML、CLL/SLL，MDS、MCL、MM等癌种也都已进入II/III期。

先行者维奈克拉在前一路狂奔，而其后的追赶者却不仅是BCL-2抑制剂这一单一品种。

势在必得的战略点

对BCL-2抑制剂来说，其战略意义并不局限于增加公司销售额。

目前血液瘤的一线治疗主要由BTK抑制剂所占据，BCL-2抑制剂由于其作用机制与用药定位，单药销售额根本无法做到像BTK抑制剂一样拥有巨大潜力。作为一款16年上市的“First in class“的药物，维奈克拉2023年销售额仅22.88亿美元且仅同比增长13%，已能充分说明这一点。

那么BCL-2抑制剂的开发意义就没有那么大了吗？恰恰相反，其正是BTK抑制剂原研药企势在必得的战略要地。主要原因有两点：

联合竞争

据弗若斯特沙利文数据，全球BTK抑制剂市场规模预计2025年达219亿美元，2030年达251亿美元，中国BTK抑制剂的市场规模将从2022年的43亿元人民币增长至2030年的225亿元，年复合增长率达到33%。

图片3：BTK抑制剂药物市场

来源：参考来源1

BTK抑制剂市场巨大，目前全球已上市6款药物。但无论是现在已经上市的竞争者还是后续即将入场的竞争者，都得凭疗效来抢占市场。如艾伯维的伊布替尼，本来作为一代BTK抑制剂上市后无比风光，全球巅峰销售峰值达98亿美元，但随着二代、三代药效更好的BTK抑制剂出世，尤其是被泽布替尼头对头击败后，伊布替尼的销售额开始持续下降，2023年仅68亿美元。

图片4：已上市的BTK抑制剂药物

来源：参考来源1

所以在BTK市场，如果先发者艾伯维能够通过伊布替尼与维奈克拉的联用来达成更好的疗效，其不仅仅能够增加维奈克拉的销售额，还能够稳固自己在BTK药物市场的地位。同理，后续进入者如百济神州，如能尽快突破泽布替尼与BCL-2抑制剂的联用，则能够更快的突破侵蚀伊布替尼的现有市场。

应对专利悬崖

随着时间流逝，BTK抑制剂的核心专利会陆续到期，如伊布替尼的核心专利即将于2026年到期，届时会有大量的仿制药出现。目前仅国内就已有10家企业布局伊布替尼仿制药，其中先声药业的伊布替尼首仿已于2022年获批（未销售）。如何应对专利悬崖是每款重磅药物都需要面对的问题，而此前罗氏已经做出了参考样本。

罗氏的三架马车由于专利到期，较巅峰销售额已重挫80%以上。而罗氏通过将专利期内药物帕妥珠单抗与专利到期药物曲妥珠单抗联用，设计了一款组合药物Phesgo（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合给药）。该药物于2020年6月获得美国FDA批准上市。Phesgo上市后快速放量突破十亿大关，并且2024年上半年财报显示销售额已达8亿瑞士法郎，同比增长60%，仍处于快速放量通道。

图片5：Phesgo销售额变化

来源：参考来源4

像罗氏的思路一样，药企通过将BCL-2药物与BTK药物联用，不仅可以提高疗效，还可以显著延长旗下BTK药物的市场寿命。综上，BCL-2抑制剂具有极大的战略价值。

亚盛更好的选择？

如果把BTK抑制剂当做主攻手，BCL-2抑制剂当作辅助，目前能够通过旗下药物独立完成组合竞争的企业主要有三家，分别是艾伯维、百济神州与诺诚健华，这三家都拥有属于自己的BTK抑制剂与BCL-2抑制剂。目前维奈克拉作为唯一一款上市的BCL-2抑制剂，已经率先支撑着伊布替尼完成了第一项联用上市。2022年8月4日，欧盟委员会批准扩大伊布替尼与维奈克拉联合一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。

而百济神州则选择直捣黄龙，2023月11月11日正式启动全球Ⅲ期实验，直接选择头对头比较sonrotoclax（其自研BCL-2抑制剂）+泽布替尼 vs 奥比妥珠单抗+维奈克拉对慢性淋巴细胞白血病（CLL）参与者的疗效。而诺诚健华也于2024-05-15开启了ICP-248（其自研BCL-2抑制剂）联合奥布替尼治疗初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的II/III 期研究。

图片6：BTK+BCL-2联用主要竞争格局

来源：参考来源4

联合作战，鹿死谁手仍未可知。但不管怎样，对于亚盛医药这个没有自己的专属主攻手（BTK抑制剂）的选手来讲，都不是好事。亚盛已然走到了关乎兴衰存亡的关头，为什么这么说？

因为目前亚盛的APG-2575其实际竞争者并非BCL-2抑制剂单药，而是BTK抑制剂+BCL-2抑制剂的联合用药。

因此，从战略角度上来讲，亚盛如果想要与前面呈现三足鼎立之势的竞争对手抗衡，则必须找到需要自己的强力队友。

其实早在2020年6月22日，亚盛医药就已经宣布与阿斯利康血液研发卓越中心(Acerta Pharma)建立临床研究合作伙伴关系。双方将探索开展BCL-2抑制剂APG-2575联合BTK抑制剂阿卡替尼的临床实验。而目前APG-2575联合阿卡替尼与免疫化疗在新诊断的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者中的全球多中心、开放标签、随机III期验证性研究，已于2024年4月7日实际启动。

通过借力阿斯利康，亚盛的BCL-2真正有了与其他三种BCL-2抑制剂竞争的底气。但值得注意的一点是，这几种组合药物间的竞争中，艾伯维占据的是伊布替尼与维奈克拉作为全球首款的先发优势，而百济神州占据的是目前唯一显示出头对头比伊布替尼有效的BTKi的药效优势。

亚盛如果要参与竞争，其优势何在？要知道阿卡替尼目前同样也尝试了头对头伊布替尼试验，但试验结果仅显示非劣。

其实，在借力的层面上，其实亚盛还有另外一个更好选择，即第三代BTK抑制剂，礼来旗下的吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib)。

2023年1月27日，礼来宣布FDA加速批准其新一代BTK抑制剂吡托布鲁替尼上市，用于三线及以上系统治疗（包括接受其他BTK抑制剂的治疗）的成人复发难治性套细胞淋巴瘤（MCL）。吡托布鲁替尼是FDA批准的首个且唯一一款非共价（可逆）BTK抑制剂，也是全球首款。

相较于另外几款BTK抑制剂，其半衰期与生物利用度都显著提高。并且对当前BTKi耐药的恶性肿瘤患者，同时表现出良好的耐受性和缓解率。而且据相关文献，对于“双重暴露”患者（即接受过BTKi/venetoclax治疗患者（无论停药原因如何）被归类为“双重暴露”患者），吡托布鲁替尼相较于其他BTK抑制剂的治疗效果似乎更优。

还有一个至关重要的点在于，礼来目前旗下并没有BCL-2的较成熟药物。尽管其曾于2020年10月29日，通过License in的方式引进了复星医药旗下一款BCL-2 选择性小分子抑制剂 FCN-338 的全球商业化权利。但目前 FCN-338仅处于FDAⅠ期临床阶段，开发进度远远滞后。

图片7：FCN-338研发进程

来源：参考来源4

而这恰好是亚盛与其合作抗衡另外几款BTK抑制剂对手的好时机。在2022年3月，礼来与信达生物深化合作，后者收获吡托布鲁替尼未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。而早在2021年7月14日，亚盛医药就已与信达生物宣布达成重磅合作，合作涉及BCR-ABL 抑制剂奥雷巴替尼、BCL-2 抑制剂 Lisaftoclax（APG-2575），信达还对亚盛进行了股权投资。

以此为基础，亚盛医药顺势与礼来/信达合作借力三代BTK抑制剂吡托布鲁替尼也许是一个更好的选择。

但不管如何，BTK抑制剂联用BCL-2抑制剂是个大趋势。无论是MNC巨头艾伯维还是“创新药一哥“百济神州都已经在疯狂冲刺，亚盛能否把握住这个机会，我们拭目以待。

参考文献：

1.开源证券，Frost & Sullivan，交银国际

2.血液恶性肿瘤治疗药物市场现状：2024年全球场规模达400亿美元，贝哲斯咨询

3.一种坚守：BCL-2抑制剂开发沉浮30年 | 右岸

4.各企业官网、clinicaltrials.gov

5.Efficacy and Effectiveness Outcomes of Treatments for Double-Exposed Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma Patients: A Systematic Literature Review.

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