中科大/哈佛大学，Nature Machine Intelligence
文摘
2024-11-20 19:30
青海
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蛋白质与小分子配体之间的相互作用在生物学过程中起着至关重要的作用，例如酶催化、信号转导和细胞调控等。小分子与特定蛋白质结合后，可以诱导构象变化，调节蛋白质活性，并改变现有的或产生新的功能属性。这一机制在设计具有定制小分子结合能力的蛋白质时至关重要，应用涵盖了酶的工程化、催化反应以及生物传感器的创建，用于环境监测、临床诊断、病原检测、药物输送系统以及食品工业等领域。然而，由于蛋白质-配体相互作用的复杂性、配体和氨基酸侧链的灵活性以及序列与结构之间的依赖关系，计算生成高有效性的配体结合蛋白质口袋仍然面临巨大挑战。传统的口袋设计方法主要依赖于基于物理的建模或模板匹配技术。例如，PocketOptimizer通过预测蛋白质口袋中的突变来增强结合亲和力，采用基于物理的能量函数和搜索算法来评估突变。另一种广泛使用的方法是模板匹配和枚举方法，该方法通过识别并组装断开的蛋白质结构单元（例如van der Mer结构单元）来形成蛋白质-配体氢键，进而设计出新的蛋白质-配体结合对。然而，这些方法通常需要大量时间，且专注于特定的折叠类型，限制了其广泛应用。随着深度学习技术的发展，基于深度学习的蛋白质口袋设计方法逐渐得到应用。例如，RFdiffusion和RFAA模型通过迭代去噪的方式直接生成小分子结合蛋白，并逐步优化蛋白质结构。尽管这些方法在设计特定配体的蛋白质时取得了成功，但仍存在配体-蛋白质相互作用建模精度不足的问题。此外，结构和序列之间的一致性仍然是一个挑战。最近，中科大刘淇团队以及哈佛大学Marinka Zitnik合作在蛋白质口袋设计领域取得了重要进展。该团队提出了一种名为PocketGen的深度生成模型，用于高效生成蛋白质口袋。PocketGen采用协同设计方案，通过图变换器和序列优化模块联合预测蛋白质口袋的序列和结构。该模型通过双层图变换器捕捉原子和残基/配体层次的相互作用，并通过跨注意机制确保蛋白质序列与结构之间的一致性。通过迭代的精细化优化，PocketGen在多个基准测试中超越了现有的蛋白质口袋生成方法，在CrossDocked数据集上获得了63.40%的氨基酸恢复率和Vina评分为-9.655的优异成绩。研究表明，PocketGen能够生成具有高亲和力和多样性的蛋白质口袋，为小分子结合物的设计提供了新的思路和潜力。👉 点击左下角“阅读原文”，即可直达原文！💖
