瑞芬发现之前的阿片类药物
在瑞芬发现之前，临床使用的µ-阿片类“短效”镇痛剂主要是杨森制药创始人Paul Janssen发现并于1968年批准使用的芬太尼，以及20世纪80年代中期的舒芬太尼和阿芬太尼。可以说，杨森对麻醉的贡献无疑是巨大的。舒芬，阿芬，芬太尼各有特点，但他们的缺点也很显著，不符合日益增加的门诊和镇静镇痛以及快通道麻醉的需求。
瑞芬该有的样子
如果在芬太尼的化学结构基础上，发现一种超短效阿片类镇痛药，其易受酯酶的影响而使其µ-阿片类活性失活，从而使其起效与失效变得超短，几乎可以立即达到“打开和关闭”的状态。不经过肝肾代谢而消除，且在长时间的手术中不会积累，那简直太完美了。
商业角度讲，应该与市场上或10多年内预期上市的任何其他药物有所区别，并快速取得成功并获得批准。现在看来，瑞芬太尼的临床使用远远超出了最初的预测和预期。
艾司洛尔给我们的启示
1982年，Erhardt发表了一篇关于超短作用β-阻滞剂艾司洛尔的设计和合成的论文。其原型普萘洛尔具有亲脂性萘环，与亲水性侧链偶联，这两个侧链都是其与β-肾上腺素受体高亲和力结合和拮抗的必需基团。如果将普萘洛尔的一个芳环被柔性丙酸甲酯链（两个碳链加一个甲酯）取代，也就是艾司洛尔的化学结构。这种柔性的丙酸甲酯链也是疏水的，可以模仿普萘洛尔的一个芳环。可以想象，普萘洛尔的萘环和艾司洛尔的丙酸甲酯芳基都占据了β-肾上腺素能受体内的一个空间，该空间由亲脂性氨基酸侧链排列。
艾司洛尔的酯基容易受到酯酶的酶促水解，从而在体内将酯转化为其同源羧酸代谢产物。本质上，体内发生的化学反应将丙酸甲酯附属物从与β-肾上腺素能受体结合良好的疏水基团转化为与受体结合不良的亲水基团，从而关闭药物的活性。这种引入可预测的体内代谢机制来消除药物药理活性的概念在药物化学界被称为“软药物”原理。
瑞芬的分子结构
对芬太尼类化学结构使用同样的概念，就需要在芬太尼样结构上确定一个位置，放置酯官能团，使其以高亲和力结合到µ-阿片受体的亲脂性口袋中，并引发高效力和内在功效。一旦酯通过酯酶的作用代谢为羧酸，从而使激活的µ-阿片受体效能显著降低。酯正好作为酯酶水解的底物。
Janssen等人在之前合成了大量芬太尼类似物，并很好地确定了这一系列镇痛剂的构效关系。他们通过改变芬太尼的哌啶环结构，探索连接在哌啶氮上的苯乙基链的替代物。其中卡芬太尼与芬太尼相比，体内镇痛效力显著增强。体外µ-阿片类药物的效力提高约1000倍，将体内大鼠的镇痛效力提高约700倍，并保持超短的作用时间在兽医学中被用于固定大型猎物。如果将丙酸甲酯链取代卡芬太尼中的苯乙基链，就得到瑞芬太尼（图3）。
临床前和临床应用
GSK对当时被称为GI 87084（瑞芬太尼）进行药理学和药代动力学实验。研究表明，瑞芬太尼在人体全血中的体外孵育转化为羧酸代谢产物半衰期为37min，而大鼠体内镇痛活性的半衰期仅为15min，这种差异归因于大鼠与人相比全血酯酶活性的差别。但无论如何，瑞芬太尼失去活性的机制是由酯水解成羧酸所引起。
此后，又证明瑞芬太尼在长时间输注或连续多次推注时不会蓄积。当瑞芬太尼输注到大鼠体内1小时以达到最大的镇痛效果时，镇痛效果在输注终止时消散，其时间过程与单次推注后观察到的时间过程相似。当瑞芬太尼通过连续10次推注给大鼠以在每次注射后达到最大镇痛效果时，每次注射后从镇痛效果恢复的时间保持不变。
通过使用脉搏血氧计监测清醒狗的氧合血红蛋白水平，证明瑞芬太尼抑制自发呼吸，这表明µ-阿片类激动剂具有已知的呼吸抑制作用，并且在不需要呼吸辅助的情况下恢复非常快（约15分钟）。因此，随着瑞芬太尼转化为其羧酸代谢产物，µ-阿片类激动剂的已知副作用（呼吸抑制、肌肉强直和心动过缓）也会迅速消失。而且瑞芬太尼也不会引起组胺释放。
经过对瑞芬太尼临床前药理学评估后，几项临床研究对瑞芬太尼安全性、药代动力学和初步药效学进行了论证。研究显示，瑞芬太尼的人体临床特征与啮齿动物和狗的临床前评估相似：剂量依赖性镇痛与不良反应；起效和抵消非常快；延长输注时间期间不会产生蓄积；通过非特异性血浆和组织酯酶将酯水解为羧酸而失活；剂量不需要根据患者的状况（年龄、性别、体重和肝肾功能）进行调整。
瑞芬太尼于1996年在美国获得批准，过去近30年，瑞芬太尼应用如此广泛，是我们没有预见到的。在2013年，一本评价过去25年中最具变革性的药物的书中，瑞芬太尼被列为麻醉学专业分类中仅次于丙泊酚的第二大变革性药物。
瑞马唑仑，“瑞”家族又一代表
上世纪末，在瑞芬太尼成功后，医药公司应用了同样原理发现了一种超短效苯二氮卓类药物，这就是瑞马唑仑。其中作用机制与咪达唑仑、地西泮相同。但瑞马唑仑在体内通过酯酶介导的酯水解为活性低得多的羧酸代谢产物而失活。瑞马唑仑目前已经在临床上被研究用于程序镇静、全身麻醉和重症监护镇静。
药物发现、开发和商业化需要大量才华横溢的科学家、医生和其他专业人员来驾驭，她是一个从概念到市场的复杂旅程。这一切都始于一个令人信服的想法，然后是发现一种优秀的分子，然后是一个强有力的开发计划，以评估候选药物的潜力和局限性，从而获得监管批准，然后是药物临床使用、采用和后续临床创新的商业化和生命周期管理。
