脑脊液组成和更新的变化涉及中枢神经系统生理学的几个关键方面，包括颅内压平衡(通过脑脊液形成和引流的平衡)，清除脑细胞活动中的废弃代谢物，如最终进入脑脊液库的β淀粉样蛋白(Ab) 和神经炎症。脑脊液成分的变化也会影响神经细胞的发育和功能，例如，通过调节大脑发育过程中神经元祖细胞的增殖，或成人大脑中的神经发生。脑脊液生成和清除的减少被认为是脑积水和缺血等不同神经病理模型的严重加重因素，并在衰老和与衰老相关的神经退行性疾病中导致脑功能衰退。脑膜的细胞结构、脑血管系统和血管旁再循环途径脑膜的示意图，由硬脑膜、蛛网膜和脑膜层组成。存在于脑膜硬脑膜的淋巴管排出充满蛛网膜下腔的脑脊液成分。脑动脉发源于脑表面，延伸至颅底动脉和颅底动脉。大动脉延伸至小动脉(均被平滑肌细胞包裹)，小动脉进入脑实质。清晰定义的约50-100 nm的血管旁间隙(Virchow-Robin间隙)充满脑脊液，脑脊液沿小动脉和毛细血管流入脑深部，并通过胶质细胞界限扩散至实质。间质液(ISF)的外排通过静脉间隙回到蛛网膜下腔CSF。如AD 。在迟发性AD患者中，ISF/CSF中Ab的错误清除(而不是其产生的增加)与其在大脑中的积累密切相关。脑脊液的蛋白质含量随着年龄的增长而增加，并且在与年龄相关的痴呆患者中甚至更高。无论是啮齿类动物还是人类，脑脊液周转率都随着年龄的增长而下降;老年人的脑脊液总容量是年轻人的两倍，主要是因为与年龄相关的脑实质萎缩。
人们普遍认为，脑脊液稳态的改变，无论是急性还是慢性，都与脑功能的变化密切相关。下面，我们讨论血管旁淋巴通路的重要性，以及脑膜淋巴引流对脑脊液/ISF再循环和维持中枢神经系统液体成分的贡献。最后，我们讨论了与年龄相关的脑膜淋巴功能障碍对行为缺陷表现的影响，以及对神经退行性疾病发展的影响，特别关注阿尔茨海默病。
淋巴通路和神经生理学
中枢神经系统实质呈现出复杂的血管网络，为神经细胞提供氧气和营养，但缺乏淋巴管。相反，所有外周器官都拥有淋巴血管，这对维持组织稳态至关重要。在中枢神经系统实质中，细胞代谢产生的细胞碎片和废物的排泄，在周围通常归因于传统的淋巴血管系统，部分是由血管旁系统完成的（CSF和ISF之间发生交换的途径）。20世纪70年代进行的经典研究表明，注入脑实质的分子示踪剂在间质内循环并最终进入血管旁间隙。另一方面，20世纪80年代进行的一项研究表明，注入蛛网膜下腔脑脊液的分子可以沿着血管旁途径在10分钟内进入大脑，这是脑脊液和ISF之间持续交换的第一个迹象之一。然而，直到最近，通过使用荧光分子示踪剂和体内双光子激光扫描显微镜，人们才对蛛网膜下腔脑脊液和实质ISF之间的这条通信途径有了更多的了解。
为了了解脑脊液和ISF之间的交换是如何发生的，我们首先需要检查脑血管的细胞结构(图1)。皮层表面的脑动脉延伸到脑脊液，然后延伸到脑脊液下动脉，所有这些动脉都被平滑肌细胞包裹，并与蛛网膜下腔脑脊液直接接触。然后，高口径的脑动脉分支成低口径的小动脉，穿透脑实质，在动脉基底膜和星形细胞终足组成的胶质细胞界限之间形成明确的充满csf的vircho - robin间隙(约50-100 nm) 。Virchow-Robin(或血管旁)空间存在于小动脉和毛细血管中，这些小动脉和毛细血管进入更深的大脑区域。然后，动脉毛细血管会聚成扩大的小静脉，小静脉仍然被胶质细胞限制层包裹，并呈现血管旁CSF/ isf填充的空间。小静脉会聚成较大的皮质下静脉和皮质静脉，这些静脉会聚成窦网络(如脑膜上矢状窦)，从中枢神经系统流出流入颈静脉。周细胞，对于维持血脑屏障的完整性和功能至关重要，发现与动脉和毛细血管的基底膜细胞外基质(ECM)以及填充血管旁空间的CSF/ISF密切接触。重要的是，脑毛细血管和小静脉的基底层ECM主要由层粘连蛋白、纤维连接蛋白、IV型胶原蛋白和硫酸肝素蛋白聚糖组成，因此对血管旁液体交换和再循环只提供最小的阻力。
图1：脑膜的细胞结构、脑血管系统和血管旁再循环途径
由硬脑膜、蛛网膜和脑膜层组成的脑膜示意图。存在于脑膜硬脑膜的淋巴管排出充满蛛网膜下腔的脑脊液成分。脑动脉发源于脑表面，延伸至颅底动脉和颅底动脉。大动脉延伸至小动脉(均被平滑肌细胞包裹)，小动脉进入脑实质。清晰定义的约50-100 nm的血管旁间隙(Virchow-Robin间隙)充满脑脊液，脑脊液沿小动脉和毛细血管流入脑深部，并通过胶质细胞界限扩散至实质。间质液(ISF)的外排通过静脉间隙回到蛛网膜下腔CSF。（astrocyte星形胶质细胞 microglia小胶质细胞 oligodendrocyte
）
这种血管旁途径被认为是CSF和ISF之间小分子交换的机制。简单地说，蛛网膜下腔脑脊液沿Virchow-Robin间隙流入脑深部(血管旁内流)，离开动脉周围间隙与实质内的ISF交换，然后沿静脉周围间隙(血管旁外流)流出回到蛛网膜下腔。100 kDa或更少的分子(如辣根过氧化物酶或卵清蛋白，均为45 kDa)在通过胶质细胞界限的终足间隙进入或离开脑实质时没有遇到主要阻力。同样与这种血管旁通路理论不一致的是，最初的假设是，间质分子如Aβ会完全通过血管周围间隙离开大脑，这在Aβ肽的情况下会导致其在脑动脉壁周围聚集和积累。然而，血管毛细血管(占大脑血管长度的绝大部分)有一个充满CSF/ISF的血管周围空间，或者这个空间在某一点上完全被基层ECM内容物所取代。应该进行额外的研究(使用超微结构成像技术)以充分解决脑血管细胞结构的这方面问题。最终，对大脑血管周围空间范围的进一步了解将使我们能够更好地理解通过淋巴途径进行大分子再循环的现象。尽管关于调节血管旁CSF/ISF再循环的机制仍存在一些争议，该途径的特征之一是水通道蛋白4 (aquaporin 4, AQP4)的关键作用，它在包裹大脑血管的星形细胞终足中表达。此外，除了对血管旁液体和大分子交换的贡献外，星形细胞AQP4被证明对保护血脑屏障上的胶质细胞的完整性很重要。脑动脉搏动被认为是促进脑脊液血管旁流进入大脑的另一种重要机制，尽管最近的研究有不同的说法。有趣的是，研究表明，在麻醉或睡眠状态下，血管旁溶质流入/流出机制变得更有效，有助于增加脑ISF代谢物(如乳酸和Aβ)的清除。
在不同的脑疾病和病理模型中，全脑血管旁溶质流入/流出减少，随后ISF废物的清除受损，与预后不良有关。在创伤性脑损伤的啮齿动物模型中观察到血管旁液体流入/流出减少，皮质扩张性抑制(偏头痛先兆的动物模型)，以及多发性微梗死(与血管性痴呆的发展密切相关)。在创伤性脑损伤模型中，tau蛋白的血管旁外排减少导致病理增强，这可能对额颞叶痴呆和AD产生影响，这两种疾病的神经元内神经原纤维缠结和脑间质细胞外tau水平升高。重要的是，老年小鼠的淋巴功能明显下降，这可能代表了固有或现有病理的加重因素，并有助于衰老相关的脑功能障碍和认知缺陷。在AD中，毒性Aβ肽存在于细胞外ISF中，并可通过受体介导的胞吞作用(通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1在血脑屏障处排泄到血液中 （在磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白或PICALM介导的过程中）)被脑吞噬细胞内化和降解，或者通过淋巴途径转运回CSF (图2)。Aβ从ISF排泄到CSF取决于血管旁途径的适应度，当ISF外排被AQP4缺乏 抑制时，Aβ排泄明显减少。与此一致的是，将aqp4缺失背景的小鼠与AD转基因小鼠杂交后，其脑淀粉样蛋白病理显著恶化。此外，血管旁脑脊液流入/ISF流出减少，可能是由于早期Aβ在静脉周围和动脉周围积聚，在AD转基因小鼠的脑实质中沉积淀粉样斑块之前。
尽管进行了大量的研究，但对与年龄相关的淋巴功能减弱的细胞和分子元凶仍然知之甚少。此外，将需要进行纵向和机械实验，以便更详细地解决在健康条件下以及在衰老和阿尔茨海默病模型中脑血管旁液体循环减少对脑生理学特定方面的影响。
图2。淀粉样蛋白从大脑清除的机制
毒性β淀粉样蛋白(Ab)肽存在于细胞外脑ISF中。脑细胞外环境中Ab清除的最重要机制之一是受体介导的跨血脑屏障胞吞作用。
单个或聚集的Ab也可以被脑吞噬细胞、常驻小胶质细胞或单核细胞来源的巨噬细胞内化和降解，这些巨噬细胞可能被招募并植入大脑。可溶性Ab从脑ISF回流到蛛网膜下腔脑脊液库也通过血管旁间隙(淋巴途径)发生。
衰老过程中脑膜淋巴-淋巴系统的联系
根据目前对中枢神经系统间溶质交换的了解，我们可以合理地假设脑脊液中的溶质要么通过血管旁途径到达脑实质，要么通过脑膜淋巴管排入外周。然而，直到最近，人们还不清楚这两个系统，脑膜淋巴系统和血管旁血流系统(淋巴系统)是否协同调节CSF/ISF的稳态。我们实验室最近的工作表明，淋巴系统(血管旁脑脊液流入和大分子ISF外排)的适应性受到脑膜淋巴功能的调节，这表明两个系统通过脑液直接联系，没有任何明显的解剖联系(图3)。使用药理学、外科和遗传模型，我们发现脑膜淋巴管引流减少导致脑脊液分子流入大脑受损。值得注意的是，在对年轻成年小鼠脑膜淋巴管进行药物消入术1个月后，会引起学习和记忆缺陷，而不会对血管系统产生任何可检测到的副作用。
图3。衰老减少脑膜淋巴引流和脑脊液大分子的血管旁再循环
功能正常的脑膜淋巴管从年轻健康的大脑的脑脊液中排出大分子(如Ab)。脑脊液通过血管旁(淋巴)途径内流导致脑脊液/ISF的脑灌注和大分子从实质ISF的血管旁外排回脑脊液。随着年龄的增长，脑膜淋巴管功能障碍会导致内流/外排机制受损，并导致脑脊液内容物再循环不良。
已知衰老会对周围器官淋巴管的功能产生负面影响。同样，在中枢神经系统中，衰老被证明与脑膜淋巴管功能受损有关(图3)。对年轻成年小鼠和老年小鼠脑膜LECs的测序显示，两组之间的基因表达存在显著差异，这表明老年小鼠的免疫相关功能、细胞结构和形态受损(以及ECM的差异)以及对生长因子的反应。老年小鼠脑膜LEC转录组的变化进一步得到了淋巴管形态和复杂性的实质性改变以及脑脊液溶质排入dCLNs的能力下降的支持。在最近发表的一篇论文中，研究人员证实，老年小鼠脑脊液溶质流入scns的量减少。值得注意的是，使用不同的策略递送VEGF-C, VEGF-C是一种可以作用于外周和中枢引流淋巴的生长因子，进入老年小鼠的脑膜环境，我们能够增强进入dcln的淋巴引流和脑血管旁脑脊液的流入;此外，接受VEGF-C治疗的老年小鼠在评估学习和记忆的行为测试中的表现有所改善，即新型位置识别测试和Morris水迷宫。脑膜淋巴-淋巴连接的存在与衰老过程中脑功能的影响提出了其他有趣的问题，这些问题应该在未来的研究中得到解决。例如，尽管这两个系统之间存在联系，但尚不清楚衰老的可怕代价是首先作用于脑膜淋巴功能还是淋巴系统(甚至是与淋巴系统不可分离地联系在一起的神经血管单元的组成部分)，还是两个系统都独立受损。除了更详细的纵向特征，随着年龄的增长，脑膜淋巴和淋巴功能的变化，有必要探索脑脊液/ISF成分的年龄依赖性改变，血脑屏障的分子交换机制(以及随着年龄的增长屏障完整性降低)，最终与神经细胞，特别是小胶质细胞的功能之间的可能联系(图2)。
脑膜淋巴管和AD
迟发性AD的主要危险因素是年龄。衰老伴随着脑血管功能的进行性恶化，在AD患者中，由于脑淀粉样血管病，脑血管功能进一步恶化。迟发性AD的几个遗传风险因素，如载脂蛋白E4 (ApoE4)基因变异，或编码蛋白簇蛋白和PICALM基因的单核苷酸多态性，与血脑屏障功能障碍和Ab经血管清除受损有关。血脑屏障的清除机制负责75%的Ab从大脑中排泄。然而，识别淋巴系统作为Ab从脑ISF再循环到脑脊液库的另一种途径和AD转基因小鼠cln中Ab的检测导致，假设脑脊液的脑膜淋巴引流受损会影响Ab的清除，从而加剧AD患者大脑的淀粉样蛋白负担。除了描述脑膜淋巴引流与淋巴功能之间的密切关系以及脑膜淋巴功能随年龄的下降，我们现在还表明，在年轻成年AD转基因小鼠(J20和5xFAD模型)中，脑膜淋巴引流的切除会导致更严重的脑淀粉样蛋白病理。令人惊讶的是，我们还发现，在切除脑膜淋巴管的AD转基因小鼠脑膜中有大量Ab沉积，而在完整脑膜淋巴管的小鼠脑膜中没有观察到这一特征。我们在脑膜淋巴消融术后的AD转基因小鼠中观察到的脑膜淀粉样蛋白沉积和Ab沉积物周围局部巨噬细胞的募集与阿尔茨海默病患者的人类硬脑膜相似。
综上所述，我们最近的观察结果表明，随着年龄的增长，脑膜淋巴功能的下降可能会加剧大脑和脑膜淀粉样蛋白病理(图3)，并最终导致AD患者出现认知缺陷。然而，关于这种与年龄相关的脑膜淋巴引流减少的后果，还有很多需要了解的。脑膜淋巴功能对脑膜免疫和脑脊液中炎症细胞因子水平的调节，以及它们调节脑血管旁脑脊液流入/ISF外排机制的能力，可能代表了一种新的、未被探索的机制，可以为大脑的利益而加以操纵。下面将讨论脑膜淋巴管的这种新的潜在作用。
脑膜淋巴-淋巴和细胞因子的神经调节
神经元通过电突触和化学突触相互交流，是中枢神经系统的主要功能构建单元，胶质细胞在神经元功能中起着至关重要的支持作用。当一种或多种类型的神经递质响应动作电位从突触前按钮释放并与突触后受体结合(嗜离子性或代谢性)时，化学传递就发生了，从而诱导静息电位的下游变化和/或细胞内信号转导途径的激活，从而影响基因表达。根据其不同的突触后下游作用，神经递质可分为两大类，速效和慢效。最重要的速效神经递质是谷氨酸和γ -氨基丁酸(GABA)。在突触间隙释放后，它们与突触后嗜离子受体结合，分别在几毫秒内诱导兴奋性和抑制性反应。慢效神经递质/神经调节剂的例子有单胺类(如多巴胺、血清素、去甲肾上腺素和组胺)、乙酰胆碱、嘌呤类(如ATP)和气体递质(如一氧化氮和一氧化碳)。“慢效”神经调节剂是指它们在单独或与快速作用的神经递质一起释放时调节神经元对它们的反应的能力。在与代谢性突触后受体结合后，慢效神经调节剂不直接诱导神经元膜去极化，而是通过激活细胞内第二信使信号通路影响突触后神经元功能。
在外周神经系统中，神经递质和神经调节剂可以在肝、肺或肠等外周器官水平上调节免疫反应和炎症性疾病结局。例如，迷走神经刺激(通过释放乙酰胆碱[ACh])通过一种依赖于巨噬细胞表达烟碱乙酰胆碱受体α 7亚基的机制，抑制肝脏肿瘤坏死因子(TNF)的产生和释放，从而减轻全身炎症。另一方面，激活腹侧被盖区多巴胺能神经元可以增强先天免疫和适应性免疫。值得注意的是，在粘膜表面，周围神经系统产生神经素U，促进2型先天淋巴样细胞的抗菌反应，促进炎症和组织修复细胞因子的产生。
除了传递电信号和化学信号和调节炎症反应外，神经元还表达细胞因子受体，介导免疫细胞间的通信，是先天和适应性免疫反应的重要参与者。细胞因子与神经递质一起，在突触可塑性中起着重要作用，突触可塑性与学习和记忆密切相关。在生理条件下，星形胶质细胞释放的TNF调节了发育中的视觉皮层的稳态突触可塑性和经验依赖性可塑性。对外源性病理刺激的反应增加的细胞因子的产生也被证明影响神经元突触的可塑性。例如，双链RNA病毒模拟poly(I:C)水平的增加导致外周单核细胞来源的免疫细胞产生TNF，导致小鼠初级运动皮质树突棘丢失，学习依赖性树突棘形成障碍，以及多种学习任务的缺陷。另一种促炎细胞因子，白细胞介素1 β (IL-1b)，也参与记忆的形成和维持。海马体中的长期增强(LTP)伴随着Il1b(编码IL-1b的基因)表达的增加，用IL-1受体拮抗剂孵育脑切片可诱导LTP维持的可逆损伤。在恐惧调节训练和IL-1受体拮抗剂或IL-1b受体表达缺失阻断IL-1b信号后，海马中IL-1b的表达也会增加，从而抑制恐惧记忆以及空间参考学习和记忆。这些行为缺陷与海马成对脉冲抑制增强有关，这是对穿通路径刺激的反应，随后是齿状回LTP受损。其他细胞因子，如IL-4、干扰素γ (IFN-g)和I型ifn，当存在于ISF和CSF中时，可以与神经元上的细胞因子受体结合，诱导神经元传递的变化，从而影响高级脑功能，如社交和学习行为。认知任务的执行会增加脑膜中产生il -4的T细胞的数量，并且在T细胞枯竭和il -4缺失的小鼠中，学习和记忆都会受损。T细胞产生的IL-4可以被神经元(表达IL-4受体)直接识别，从而抑制轴突变性，改善中枢神经系统损伤或自身免疫模型的疾病结。另一种T细胞衍生的细胞因子IFN-g是前额叶皮层gaba能神经元突触传递所必需的，而gaba能神经元支持小鼠正常的社交互动。最近在秀丽隐杆线虫中的发现表明，细胞因子的神经调节可能在物种之间是保守的。在秀丽隐杆线虫中，IL-17直接作用于RMG中间神经元，调节它们对氧传感器输入的反应。有趣的是，在小鼠中，胎儿暴露于高水平的母体IL-17会导致后代出现行为缺陷(自闭症谱系障碍相关行为障碍)和皮质发育异常，支持IL-17在大脑发育和体内平衡中的关键作用。鉴于细胞因子在中枢神经系统内广泛但高度受控的分布及其对大脑发育和功能的影响，在某些情况下通过直接向神经元发出信号，至少一些细胞因子可以被认为是一个新的神经调节剂家族。
尽管最近的研究表明，细胞因子在生理和病理条件下都可以作为神经调节剂，但几乎总是很难清楚地确定细胞因子的特定细胞来源以及这些细胞因子是否或如何在大脑内循环。在这里，我们考虑了三种可能的神经调节细胞因子来源(图4)。最典型的来源是脑实质细胞，特别是神经胶质细胞。例如，星形胶质细胞释放TNF对于神经元发育关键期的稳态可塑性至关重要。然而，在大多数情况下，大脑中细胞因子的增加发生在对有害刺激的反应中，例如少突胶质细胞对损伤的反应释放IL-33 或感染后招募到大脑的髓样细胞产生TNF, IL-6和IL-1b 或在ad相关淀粉样变性模型中通过小胶质细胞(大脑常驻吞噬细胞)。
图4。中枢神经系统细胞因子的主要来源
细胞因子可以作为神经调节剂在生理和病理条件和他们的主要来源描述。脑细胞因子的主要来源之一是实质细胞，特别是胶质细胞，如小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。
在血脑屏障(BBB)附近发现的细胞，即血管周围巨噬细胞和周细胞，也会分泌可到达脑细胞外环境的细胞因子。存在于脑膜中的髓系和淋巴系免疫细胞产生并分泌细胞因子进入脑脊液，然后通过淋巴途径转运到脑实质。最后，血源性细胞因子可能直接作用于脑血管内皮细胞(如感染时的I型干扰素)，或在血脑屏障被破坏和渗漏的情况下到达脑实质。
中枢神经系统中细胞因子的另一种来源是脑脊膜免疫细胞，包括髓细胞和淋巴细胞。由脑膜免疫细胞产生并释放到脑脊液的细胞因子可能通过淋巴通路扩散到大脑中，从而与承载受体的神经元和神经胶质细胞相互作用(图4)。研究居住在脑膜不同位置的免疫细胞是否产生不同的细胞因子，从而影响特定的神经元亚群并产生不同的行为反应，将是一件有趣的事情。脑膜免疫细胞对来自大脑的不同刺激的反应也可能导致它们表达不同的细胞因子。
中枢神经系统中细胞因子的第三个潜在来源是血液。血源性细胞因子可能直接作用于脑内皮细胞，也可能到达脑实质，特别是在脑炎症条件下，血脑屏障通透性急剧增加。在这种情况下，不仅大分子，而且循环免疫细胞也可以很容易地进入血管旁间隙并越过胶质细胞界限到达脑间质(图4)。
不同细胞释放的细胞因子，以及它们在中枢神经系统内的再循环，被认为是由昼夜节律调节的。血脑屏障通透性、脑脊液产生和细胞因子释放的昼夜节律控制都提示控制大脑细胞因子水平并影响神经元活动的精确时空机制。
关于调节ISF和CSF之间细胞因子再循环和交换的可能机制，以及细胞因子从大脑清除的动力学，我们知之甚少，所有这些都可能因大脑区域和一天中的时间而异。如上所述，自然睡眠或麻醉与间质空间增加60%相关，并导致脑脊液和ISF通过淋巴细胞之间的交换急剧增加。在这种情况下，重要的是要更好地了解脑膜淋巴引流的昼夜变化(及其与淋巴功能的昼夜调节的关系)和脑膜淋巴-淋巴连接的作用，特别是作为控制脑膜免疫细胞分泌的细胞因子血管旁流入的机制。来自实质ISF的细胞因子外排也可能受到衰老或淋巴和脑膜淋巴功能减弱或受损的影响，可能导致细胞因子清除延迟和对神经细胞的作用(保护性或有害的)延长。也有可能脑实质或其液体中细胞因子水平的改变可能调节脑膜淋巴淋巴连接，从而调节脑脊液/ISF交换和脑脊液引流。这可能是主动发生的，通过在每个系统内的细胞成分上的直接信号传导(例如，沿淋巴通道的星形胶质细胞或脑膜淋巴管的内皮细胞)，或被动发生的，通过对睡眠-觉醒周期的间接调节，这可能受到不同促炎的深刻影响细胞因子。
结束语及未来发展方向
例如，与衰老相关的脑膜淋巴功能障碍与脑内溶质通过淋巴通道流入/ ISF外排受损密切相关，也与AD模型中认知缺陷的表现和更严重的淀粉样蛋白病理密切相关。然而，关于脑膜淋巴功能障碍对脑神经血管单位特性的影响的知识几乎不存在。脑膜淋巴管的长期或慢性损伤导致脑脊液内容物交换的减少，导致脑脊液/ISF大分子通过淋巴系统的排除系统受损，可能会诱导星形胶质细胞、周细胞、平滑肌细胞甚至脑内皮细胞的功能改变，这些都可能引发神经变性。同样，也不清楚晚发型AD的遗传风险因素，如ApoE4 对脑膜淋巴功能有任何影响。
我们假设，年龄依赖性淋巴引流受损将导致特定脑膜免疫细胞群频率的变化，导致免疫源性细胞因子对脑实质的可及性的改变(通过间接影响通过淋巴通路的分子再循环)，并最终影响神经胶质和神经元活动。最近的数据还表明，年龄诱导的脑膜淋巴引流和免疫的改变可能导致脑淀粉样蛋白病理的积累和AD患者认知能力下降的表现。脑脊液和ISF之间的细胞因子交换通过脑膜淋巴-淋巴系统的变化(可能随睡眠-觉醒周期波动)进行调节，这可能是神经元活动(和整个大脑稳态)微调以及脑部疾病结果的另一个关键机制。具有强烈神经炎症成分的疾病，如多发性硬化症等中枢神经系统自身免疫性疾病，中枢神经系统感染或损伤，疾病行为和炎症，可能受到脑膜淋巴血管的适应度以及脑膜淋巴-淋巴轴的脑大分子和细胞再循环的影响。所有这些方面都应该在未来的研究中加以解决。
由于其对全脑大分子交换和清除机制的影响，这与从AD脑中清除有毒Ab和中枢神经系统内的细胞因子信号传导特别相关，我们建议应将脑膜淋巴系统的进行性功能障碍视为衰老相关脑疾病的危险因素。我们也期待更好的成像技术的发展，这将使人类脑膜淋巴引流和淋巴内流/流出测量成为可能，作为神经炎症和神经退行性疾病患者的诊断和/或预后工具。
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