体重变化与血栓预防及干预
本期科普作者
王立旗，主任医师，医学硕士。河南省微循环学会高血压分会常委；中华医学会河南省高血压学会委员；中华医学会河南省心血管分会委员；中华医学会开封市心血管分会副主任委员；中华医学会开封市心脏起搏与电生理分会委员；中华中医药学会开封市络病分会常委；河南省卫健委“中原健康好卫士”。开封市卫计委医疗事故鉴定委员会专家，司法局开封市医疗纠纷调解委员会专家，开封市中级人民法院罪犯保外就临床医学专家。
一、在现实生活中总有一些有意思的现象，譬如我们的心血管病患者，尽管大家都知道：肥胖是心血管疾病的一个重要的危险因素，但是在心血管崩溃状态（心衰和心梗）时，合并肥胖症患者的死亡率反而是低的。这就是我们常说的“肥胖悖论”（Obesity paradox）。事实果真如此吗？当然不是，这与研究偏倚有关，且至今没有随机对照研究证实，对极度肥胖者也缺少关注。肥胖症逐渐成为一种世界性、流行性疾病。我国18岁以上人群患病率在约16.4%。因其它疾病住院患者因为血栓风险、出血风险及抗凝药的药代动力学改变等因素，使得这类人群住院风险明显增加。低体重人群同样面临这样的问题。
二、体重指数（Body Mass Index，BMI）简称体质指数；以体重（kg）除以身高的平方㎡计算所得的。肥胖或低体重因BMI而生，亚洲人群正常体重为18.5~24，24~28为超重，≥28为肥胖，分为三级。肥胖症的分级参照我国2024指南。BMI<18.5为低体重。2024年发布的《肥胖症诊疗指南（2024年版）》，肥胖程度的分级如下：
轻度肥胖症：BMI达到28.0 kg/m^2且低于32.5 kg/m^2；
中度肥胖症：BMI达到32.5 kg/m^2且低于37.5 kg/m^2；
重度肥胖症：BMI达到37.5 kg/m^2且低于50 kg/m^2；
极重度肥胖症：BMI达到或超过50 kg/m^2。
三、2级及以上肥胖使得药物的药代动力学（PK）发生改变，固定剂量或仅仅根据体重调整的药物剂量可能不适当。例如药物的胃肠通过加速、胃排空缩短、吸收和生物利用度减少。药物的分布容积（Vd）因为瘦脂肪比减少而受影响，进而使亲脂性药物吸收增加，而像低分子肝素亲水性药物其Vd随体重增加而呈线性增加，因此严重肥胖症患者根据体重调整的剂量会偏大。肥胖患者亲脂性药物影响PK，通过肝脏P450酶，药物的生物转化会减少。
新冠过后减重手术（BS）再度兴起，两类术式，一是限制性手术，如袖状胃切除术（SG）、胃束带术；二是吸收不良性手术，如RYGB、十二指肠开关等术式。由于多数抗栓药的吸收在小肠近段，更少部分在胃部远端，因此BS会极大影响抗栓药物的PK。
四、肥胖不仅增加动脉血栓形成，也增加静脉血栓（VTE）。瑞典一项长达40年的研究显示，在儿童及少年BMI每增加1个标准差，其VTE和动脉血栓发生率呈线性增加。另有研究显示，BMI>25人群，BMI每增加5，冠心病发病率增加4倍。增加脑血管疾病发病率和住院死亡率。BMI与VTE的因果关系明确，BMI每增加1个标准差，VTE风险是前一个人群的1.95倍。而低体重人群，动脉血栓风险也是增加的，冠心病风险是正常体重人群的2.3倍，但VTE风险没有增加，只是一旦出现VTE，死亡风险明显增高。
五、外科术后血栓风险，普外科BMI<18和>50的人群，术后血栓风险最高，呈现U型曲线，矫形外科2级及以上术后肺栓塞（PE）发生率增加2倍。一项5百万大手术统计表明，所有的肥胖级别均有明显的VTE风险，但出血风险没有增加。
60万例病理性肥胖（BMI>50）患者BS术后30天VTE发生率：SG术后0.3%，RYGB术后0.4%。另一项2万例BS手术人群，BMI>50的患者术后VTE风险较BMI在35—50患者增加1倍，且与年龄无关。美国注册研究，BMI超过60的60多万例BS患者，与BMI在35~50患者相比，腹腔镜下VTE风险RYBG手术增加85%，SG手术增加62%。BS可以降低长期心血管疾病风险，一项566例BMI超过40且既往有心梗病史的患者，BS术后随访8年，主要心血管疾病风险与对照组相比下降56%。
六、血栓的预防，我们需要关注肥胖本身、药物代谢、减肥手术等综合影响。我们在肥胖患者可以看到，应用华法林预防血栓，3级肥胖患者需要更长的国际标准化比值(INR)达标时间和较正常体重患者高约20%的华法林剂量。然而，低体重患者需要减量，且INR更快达标，但是治疗剂量达标率（TTR）最低，有2倍的血栓风险，但出血风险没有增加。一项160例病理性肥胖患者BS手术，合并心脏瓣膜置换术或房颤，应用华法林预防VTE，发现：术后头3个月华法林需要量持续性减少，直至1年趋于稳定，但与术前相比仍然需要量偏低。当然，这与术后上消化道解剖、代谢及营养改变有关。不过，有70例出现上消化道出血，但没有血栓事件发生，出血与手术后残端溃疡有关，因此强调术后胃保护的重要性。随着新型口服抗凝剂（DOACs）的应用增多及经验积累，发现预防血栓效果不差于华法林，但是对于3级及以上的肥胖患者，其血药浓度峰值和谷值有较大变异，需要加强监测，注意使用前肾功能评估。
七、当然，我们住院人群标准使用肠道外抗凝药提倡使用普通肝素，根据体重调整剂量，但是对2级及以上肥胖患者，剂量会偏高，增加出血风险，且出现出血问题时需要应用的鱼精蛋白剂量也增加，需要输血的风险同时增加，因此应该监测APTT或抗Xa活性。随着低分子肝素的应用增加，也出现一些临床医师必须重视并合理调整的地方，一是肾功能异常，二是肥胖患者。对这两类人群不建议首选低分子肝素，肥胖2级及以上低分子肝素剂量根据体重计算量减少20%是合理的，肥胖3级及以上，应该在药物峰值及谷值时测定抗Xa活性。具体如何合理使用需要及时会诊沟通等。
八、肥胖人群对阿司匹林的抗血小板作用减弱，对2级及以上人群预防动脉血栓剂量需要加倍或者增加给药频次（每日2次）以提高药效动力学，1级肥胖剂量不变，而对BS术后如果需要继续使用低剂量阿司匹林，建议使用胃粘膜保护剂（如PPI）。
肥胖症会影响氯吡格雷的代谢，增加血栓风险或出血风险；氯比格雷在肥胖人群代谢为活性产物减少，血小板抑制率降低，对BMI≧35患者，基于CYP2C19等位基因中等代谢及低代谢人群，氯比格雷剂量分别为每日300mg和450mg。而事实上，对于3级肥胖人群，其CYP2C19活性降低，但与等位基因却无关，通过BS或饮食控制减重，可以回复到正常活性。所以，≧2级肥胖人群建议使用不受CYP2C19基因多态性影响的替格瑞洛，不过低体重、高龄（相反）、合并高血压病史亚洲人群易于出血。
九、近几年，我院普外科开展减肥手术，效果不错，对减少肥胖相关疾病及血栓风险确实非常大。针对肥胖患者血栓预防及在合并房颤、心脏瓣膜病换瓣术后、VTE等需要同时治疗的患者，如何规范值得每个相关专业医生注意。建立更深层级的MDT，并有效地运作，在提升医疗质量方面必将发挥巨大的作用。
供稿：心血管内科 王立旗
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