不到2个月接收！“肠道菌群+铁死亡”又登院士主编的“国产顶刊”！李兰娟团队：XX激活XX轴抑制XX疾病中铁死亡，国自然思路就它了

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文章是10月28日，浙江大学医学院李兰娟院士团队在线发表的题为“Akkermansia muciniphila-derived acetate activates the hepatic AMPK/SIRT1/PGC-1α axis to alleviate ferroptosis in metabolic-associated fatty liver disease（阿克曼氏菌衍生的醋酸激活肝脏AMPK/SIRT1/PGC-1α轴以减轻代谢相关脂肪性肝病中的铁死亡）”的研究论文。仅看题目“XX激活XX轴抑制XX疾病中铁死亡”，这不妥妥的国科金标书模板吗，最近在为写本子抓耳挠腮的朋友，这文章就仔细研读起来吧，“干湿结合”省时省力省money，不管是审稿人还是评审专家都看一眼就喜欢哈哈~PS：如果学习过程中遇到实操时电脑跑代码罢工等问题，立马来找甄博噢，咋独享服务器给您安排上，这等好物谁用谁知道，稳定高速还不用你费劲维护！

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题目：阿克曼氏菌衍生的醋酸激活肝脏AMPK/SIRT1/PGC-1α轴以减轻代谢相关脂肪性肝病中的铁死亡

发表时间：2024年10月

研究背景

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种与代谢紊乱相关的疾病，其发病机制涉及多种细胞死亡方式，其中包括铁死亡（ferroptosis）。肠道共生菌Akkermansia muciniphila（A. muc）因其抗氧化效应被认为可能对MAFLD有缓解作用，但其是否能够减轻铁死亡尚不清楚。

研究设计

研究主要结果

1.A. muc减轻MAFLD相关的肝脏脂质过氧化和铁死亡

DHE染色用于检测小鼠肝脏和肠道的活性氧（ROS）水平，发现A. muc处理能够减轻高脂高果糖饮食（HFHFD）诱导的肝脏和肠道ROS积累。qPCR分析肝脏中氧化应激相关基因（如Nox2, Cox2, Cat, Gstm1等）的mRNA表达水平，发现A. muc干预后，肝脏中氧化应激相关基因的表达水平发生变化，表明其对氧化应激的调控作用。

ELISA和生化分析显示，A. muc处理能够降低MDA水平并改善GSH/GSSG比值，减少肝脏中的铁离子积累，调节与铁死亡相关的基因（如Acsl4和Gpx4）的表达。RNA-seq和GSEA分析显示，A. muc处理后，与过氧化物酶体和铁死亡相关的基因集表达上调，表明其可能通过这些途径发挥保护作用。

上述结果表明，A. muc通过调节氧化应激和铁死亡相关途径，在代谢相关脂肪性肝病中发挥保护作用。

2.A. muc重塑肝脏脂质谱并减轻ARA含PE的积累

使用UPLC-ESI-MS/MS技术对小鼠肝脏样本进行脂质组学分析，结果显示A. muc干预能够显著改变HFHFD诱导的MAFLD小鼠肝脏的脂质组成，特别是降低了甘油三酯（TG）和磷脂酰胆碱（PC）的丰度。KEGG富集分析显示A. muc干预增加了与PUFA代谢相关的途径，特别是亚油酸（LA）和花生四烯酸（ARA）的代谢。

qPCR定量分析显示，A. muc处理降低了HFHFD喂养小鼠肝脏中促炎的ω-6 PUFA，特别是ARA和肾上腺酸（ADA）的含量；减少了ARA-PEs的关键PE物种PE 16:0_20:4和PE 18:0_20:4的水平，这些是铁死亡中关键的脂质过氧化介质；下调了与PUFA合成相关的基因表达，包括Fasn, Scd1, Fads1, Elovl4, Elovl7和Acsl4。

总之表明，A. muc通过调节肝脏脂质代谢，特别是减少PUFA的合成和积累，对MAFLD小鼠模型的肝脏脂质过氧化和铁死亡具有保护作用。

3.A. muc激活肝脏AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路

结果发现，A. muc干预能够激活肝脏、肠道、白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）中的AMPK信号通路，其中以肠道中的激活最为显著；肝脏中磷酸化AMPK和磷酸化ACC的水平上升，表明AMPK信号通路被激活；增加了SIRT1和PGC-1α的表达，这些是AMPK下游的关键介质，与线粒体生物合成密切相关。肝脏组织切片的PGC-1α免疫组化染色显示A. muc处理组PGC-1α表达增加。AMPK信号通路基因表达与铁死亡标志物之间存在负相关性，提示AMPK信号通路的激活可能对抗铁死亡。

表明A. muc通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α信号轴，在MAFLD小鼠模型中发挥保护作用，可能通过调节能量代谢和抗氧化应激来抑制铁死亡。    

4.A. muc调节短链脂肪酸（SCFA）代谢并增强肠道屏障完整性

ELISA和生化分析显示，A. muc干预对肝脏中L-天门冬氨酸水平没有显著影响。UPLC-ESI-MS/MS结果发现，A. muc干预能够逆转高脂高果糖饮食（HFHFD）引起的肠道和肝脏中SCFA水平的降低，特别是乙酸、丙酸和丁酸。qPCR结果显示，A. muc处理后，小鼠肠道和肝脏中SCFA受体基因的表达水平上调。免疫组化染色显示，A. muc干预增强了肠道屏障功能，表现为紧密连接蛋白表达增加和粘液层厚度增加。Western blot发现，A. muc处理后，肝脏中AMP与ATP的比值显著升高，而LKB1和CaMKK2的表达没有显著变化，表明SCFA可能通过增加AMP/ATP比值来激活AMPK信号通路。

这些发现表明，A. muc通过调节SCFA代谢和增强肠道屏障功能，在MAFLD小鼠模型中发挥保护作用，可能通过增加AMP/ATP比值来激活AMPK信号通路，从而对抗脂质过氧化和铁死亡。

5.A. muc介导的保护作用独立于肠道微生物群

通过粪便微生物群移植（FMT）和无菌鼠模型证实了A. muc的保护作用不依赖于肠道微生物群。即使在无菌环境中，A. muc也能通过增加肝脏中的SCFA水平来激活AMPK信号轴，减轻铁死亡，表明A. muc本身或其代谢产物直接对肝脏产生了影响。

文章小结

(1)首次明确指出，A.muc产生的乙酸盐在肝脏中被运输并代谢为AMP，进而激活AMPK/SIRT1/PGC-1α轴，从而保护PUFA合成并抑制脂质过氧化和铁死亡；

(2)通过体内外实验，证实了A.muc不仅能够显著减轻HFHFD诱导的脂质过氧化和铁死亡，还能通过调节脂质代谢和抗氧化能力，改善肝脏功能；

(3)发现A.muc独立于肠道微生物群发挥保护作用，但同时也促进了丁酸产生菌的定植。

未来的研究可以进一步探讨A.muc与其他肠道菌群之间的相互作用，特别是其在维持肠道微生态平衡中的作用。这将有助于开发更全面的微生物干预策略，提高治疗效果。OK，看到这儿，今天的你就又进步了一点点，下来继续钻研，让经典思路为你所用吧~灵光乍现，但没有下文？没关系，你来提供idea，我提供优质服务，主打就是一个满意！感兴趣的朋友速速联系甄博吧！