你的强“肠道菌群”又登发文量暴涨5倍，可闭眼冲的Advanced Science！南方医科大学：“肠-X轴”思路有点火，来一篇？

肠道菌群不仅对肠道的健康十分重要，还影响着身体的其他多项器官。前面课题师已经解读了好几篇“肠-脑轴”等相关文章，今天应粉丝要求，带大家看一篇“肠-骨轴”相关文章，看看肠子又如何决定骨骼相关疾病~

与肠道菌群相关的一些骨骼健康问题有牙周炎、骨质疏松、骨关节炎、脊柱关节病等等。目前的一些研究发现，肠-骨轴主要有以下几种作用途径：

1.免疫反应与炎症：骨组织中有一些专门的细胞负责骨骼的降解，称为“破骨细胞”。免疫系统产生的炎症信息会改变破骨细胞的活性和骨质破坏的速度。70%的免疫细胞位于肠道，因此肠道菌群与免疫细胞直接通讯，改变它们产生的炎症信息，降低破骨细胞的活性，从而保持骨矿物质密度；

2.肠道屏障完整性和营养吸收：肠道屏障受损后导致内毒素LPS循环和破骨细胞增加，引发炎症反应等等，这被认为是绝经后女性骨质疏松症（OP）发生的重要机制；

3.微生物代谢产物

①SCFA可以通过以下方式影响骨稳态：为肠道上皮细胞提供能量；促进肠道屏障完整性；增强Ca2+和Mg2+的吸收；通过触发Treg细胞分化同时抑制CD4+T细胞来调节炎症反应；直接促进成骨细胞的活化，同时抑制前破骨细胞的分化；    

②多胺：研究发现肠道菌群的改变和肠道多胺生物合成的增强，通过改善骨微结构和保护小鼠免受卵母细胞（OVX）诱导的骨质流失。此外过量的多胺分解代谢可能损害成骨细胞生成；

③TMAO：是一种肠道微生物群依赖性代谢物，通过激活NF-κB信号通路，TMAO可以促进骨髓间充质干细胞脂肪生成并减弱成骨作用；

④色氨酸代谢物：KYN（主要的色氨酸代谢通路）影响骨髓间充质干细胞向成骨细胞谱系的增殖过程；外周KYN水平升高通过芳烃受体途径导致骨结构破坏。犬尿氨酸（KYNA）可抑制成骨细胞的分化，同时还会降低成骨细胞样细胞的活力；

4.内分泌途径

①血清素（5-HT）：是一种神经递质。在成骨细胞和骨细胞中都发现了5-HT受体，中枢5-HT可以诱导骨形成，增加交感神经张力，促进成骨细胞增殖，同时抑制破骨细胞生成。微生物及其代谢物是调节肠道来源的5-HT生物合成和释放的关键决定因素；

②IGF-1：IGF-1是一种生长因子，不仅能促进软骨形成和中轴骨骼生长，还能影响成骨细胞和破骨细胞的发育。研究发现，GF小鼠体内微生物群的恢复可通过肠道SCFA富集诱导循环IGF-1水平，从而意外地导致纵向和径向骨生长以及骨量均衡；

③甲状旁腺激素(PTH)是一种重要的促钙激素。间歇性PTH (iPTH)可以促进成骨细胞分化、防止成骨细胞凋亡、协调成骨细胞祖细胞的募集，从而促进骨形成。而在某些肠道菌群的协助下，连续PTH（cPTH）诱导的Th17细胞从肠道向骨髓的运输是骨丢失的必要途径。

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文章是湖北中医药大学陈刚、中国科学院大学张利民以及南方医科大学谢登辉共同通讯在“发文量暴涨5倍，可闭眼冲”的Advanced Science上发表的题为“Microbial Tryptophan Metabolites Ameliorate Ovariectomy-Induced Bone Loss by Repairing Intestinal AhR-Mediated Gut-Bone Signaling Pathway”的研究论文。研究发现通过补充色氨酸代谢物如IAA和IPA，能够以AhR依赖的方式修复卵巢切除（ovariectomy，OVX）所诱发的绝经后骨质疏松症小鼠的肠道屏障完整性，表明微生物色氨酸代谢物可能通过调节AhR介导的肠骨轴，成为治疗骨质疏松症的潜在候选药物。(ps：想完成从看文章到发文章闭环的宝子，课题师每日在线，努力宣传，你负责做决定，我负责你满意！感兴趣的直接扫码了解吧！)

题目：色氨酸代谢物通过修复肠道AhR介导的肠骨信号通路改善卵巢切除术诱导的骨质流失

发表时间：2024年7月

研究背景

骨质疏松症是一种常见的与衰老相关的代谢性疾病，以骨质流失和结构恶化为特征，严重影响患者的生活质量。肠道菌群和其代谢产物与多种代谢性疾病，包括骨质疏松症，有着密切的联系，特别是它们在调节宿主免疫反应和肠道稳态中的作用。色氨酸代谢产物作为芳香烃受体（AhR）的配体，已被证明可以通过调节肠道菌群来改善代谢疾病，但其在改善骨质流失和肠道-骨骼轴交流中的潜在机制尚不清楚。

研究设计

研究主要结果

1.骨质疏松症动物模型中微生物群组成改变和色氨酸代谢降低

16S rRNA基因测序分析显示，卵巢切除（OVX）小鼠模型中，肠道微生物群组成发生显著变化，与色氨酸代谢相关的吲哚衍生物（IAA和IPA）水平显著降低，这种降低与骨质流失密切相关。

2.补充IAA和IPA可减轻OVX诱导的WT小鼠骨质疏松症

μCT成像和定量分析等结果表明补充IAA和IPA后，显著改善了OVX小鼠模型中的骨质流失；肠道AB-PAS染色显示，补充IAA和IPA有效恢复了OVX小鼠肠道屏障的结构完整性，表现为杯状细胞数量的增加和黏膜层厚度的显著提升，同时肠道屏障相关蛋白（如ZO-1和E-钙粘蛋白）表达水平也得到了恢复。

3.补充IAA和IPA不能缓解Villin^CreAhr^fl/f小鼠OVX诱导的骨质疏松症

补充IAA和IPA对骨质流失的改善效果在肠道AhR基因敲除（Villin^CreAhr^fl/fl）的OVX小鼠中未显著观察到，表明补充IAA和IPA在依赖肠道AhR的方式中具有改善OVX诱导的骨质流失的潜力；此外发现肠道结构完整性相关参数如杯状细胞数量、粘膜层厚度、连接组件的蛋白和mRNA水平以及肠道通透性无显著变化，表明通过激活肠道AhR，补充IAA和IPA可以有效恢复OVX小鼠的肠道屏障功能。

4.AhR激活通过调节Wnt/β-catenin信号通路修复肠屏障功能

进一步的RNA测序表明，IAA补充通过激活肠道AhR和Wnt/β-catenin信号通路，促进了肠道屏障功能的修复。这种信号通路的激活在肠道AhR缺失的小鼠中未见显著效果，表明该机制依赖于AhR的存在。

5.M2巨噬细胞分泌的IL-10直接与骨细胞相互作用

体内和体外结果表明，补充IAA和IPA促进了IL-10从肠道M2巨噬细胞向骨髓的分泌和扩展，从而同时调节了成骨细胞和破骨细胞的分化。

文章小结

(1)揭示了色氨酸代谢物（IAA和IPA）作为AhR配体，通过激活AhR来改善肠道屏障功能，进而影响骨代谢，这一机制之前未被充分探索；    

(2)提出了AhR激活通过Wnt/β-catenin信号通路来修复肠道屏障的新机制，这一发现可能对理解肠道健康与骨骼健康之间的关系具有重要意义；

(3)通过观察M2型巨噬细胞的激活和IL-10的分泌，研究揭示了免疫调节在骨代谢中的作用，这为开发新的骨质疏松症治疗策略提供了新的思路。

总之，这项研究通过探索肠道微生物代谢产物在骨质疏松症中的作用，为理解骨质疏松症的复杂病理机制提供了新的视角，并可能为开发新的治疗方法提供科学依据。如今已有越来越多的人关注着肠道菌群对人体健康的重要作用，“肠-X轴”机制影响着多个器官，想知道更多肠—X轴怎么研究就速来联系课题师吧！