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人类的基因中蕴含着无比丰富的信息,它们调控着发育、生理反应等众多过程,同时也决定了个体对疾病的易感性以及对治疗的反应程度。我们或许会认为自己的所有基因都来自于人类本身,但随着人类基因组计划完成,科学家发现事实并非如此,人类基因中还有着许多演化带来的印记,来自远古病毒的DNA占据了人类基因组的约8%。
在数百万甚至数千万年前,随着逆转录病毒感染了灵长类动物祖先,有些病毒在复制时将部分基因插入了基因组中,而它们也在漫长的岁月中保留并传递至今。这部分远古病毒基因已经无法产生功能完整的病毒,也一度被认为是体内的“垃圾DNA”,但越来越多的研究正不断揭示出它与人类健康的潜在联系。
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比如《科学》期刊的一篇论文曾发现有些内源性逆转录病毒(ERV)基因可以增强我们的抗感染能力,减少被现代病毒攻击的风险。今年5月,《自然-通讯》的另一项研究还发现,ERV基因可以改变与精神疾病相关基因的活性,提升抑郁症、精神分裂症的风险。最近,科罗拉多大学博尔德分校的研究者对ERV基因展开了深度分析,他们发现的证据也表明这些病毒基因并非对人类毫无影响,一些ERV基因可以打开细胞癌变的“开关”,成为肿瘤发生的推手。根据研究团队发表在《科学-进展》的论文,如果作者主动抑制这些ERV基因的活性,也可以反过来阻止肿瘤生长,这有望成为一种潜在的新型肿瘤治疗靶点。该项研究的通讯作者Edward Chuong教授长期致力于ERV的研究,他认为这些病毒基因远比我们想象得要重要,尽管它们无法产生完整病毒,但仍可以影响邻近基因的表达,就如同增强子的效果一样。新研究中,Chuong教授与同事分析了来自癌症基因图谱(TCGA)项目的大量样本数据,共涉及21种人类癌症类型。他们重点筛选了那些在癌细胞中具备调节活性的ERV基因片段,有许多属于长末端重复(LTR)区域,其中LTR10在多种癌细胞中活跃度很高,包括结直肠癌、胃癌和前列腺癌等类型。论文指出,LTR10起源于人类内源性逆转录病毒(HERV-1),大约在3千万年前整合到类人猿(anthropoid)基因组中。在后续分析中,作者发现人类癌细胞中的LTR10的表观遗传以及转录活性都有着明显提升,尤其是一些与增强子相关的组蛋白修饰高度活跃。而从结肠癌患者数据来看,约有三分之一的患者是高度表达LTR10的,这也预示着LTR10对肿瘤生长存在潜在的作用。Chuong教授发现,LTR10调节的基因中有许多已经被证实对癌细胞生长很重要,比如XRCC4在多种癌症类型中高度表达,而当LTR10表达提升时,XRCC4也会同步提升表达。当作者将LTR10抑制后,XRCC4和其他的促癌基因就相继下调了表达水平。Chuong教授指出,随着年龄增长,基因组保护性会下降,这给了ERV重新激活的可能,这也能一定程度解释为何年龄越大,癌症风险越高。新研究除了让我们了解ERV的影响,也将给肿瘤治疗带来全新的启示,由于LTR10通常需要借助MAP激酶通路影响下游基因,这也意味着MAP激酶抑制剂可以通过抑制ERV的潜在作用,从而发挥抗癌效果。[1] Endogenous retroviruses mediate transcriptional rewiring in response to oncogenic signaling in colorectal cancer. Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.ado1218本文来自药明康德内容微信团队,欢迎转发到朋友圈,谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求,请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求,请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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