单细胞多组学测序的最新进展，如单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞转座酶可及染色质测序（scATAC-seq），现在使我们能够在单细胞分辨率下探索肿瘤间和肿瘤内的异质性、细胞发育、细胞图谱、神经科学的奥秘，为深入了解疾病机制和开发诊疗策略提供了新的视角。本月最新发表了许多利用细胞RNA+ATAC测序技术的研究成果，小编这里速递相关领域的高分和经典研究。
文献一
标题：单细胞多组学揭示人胎盘细胞图谱
文章题目：Spatial multiomic landscape of the human placenta at molecular resolution
发表期刊：Nature Medicine
涉及组学：snRNA-seq、scATACseq、RNA-seq
成功怀孕直接依赖于胎盘复杂、动态的基因调控网络。如果细胞间和细胞内调控被扰乱后可能会导致妊娠并发症和发育缺陷。在目前的研究中，研究人员生成了一个全面的、空间分辨的、多模式的细胞普查，阐明了早期妊娠人类胎盘的分子结构。该研究利用配对单核snATAC-seq和snRNA-seq，空间snATAC-seq和RNA-seq，以及转录组在分子分辨率下的原位测序和杂交图谱，在空间上重建了表观基因组和转录组的联合调控景观。配对分析揭示了复杂的肿瘤样基因表达和转录因子基序程序如何在子宫环境中维持胎盘功能；对基因连锁顺式调控元件的进一步研究表明，调控复杂性的提高可能控制滋养细胞分化和胎盘疾病风险。互补的空间定位技术解码了胎盘绒毛核心和绒毛外滋养细胞柱结构中的这些程序，同时揭示了建立小生境的转录元件和细胞间通讯。此外，研究人员还计算了全基因组、多组单细胞图谱，并在空间上表征了胎盘染色质可及性景观。这种空间分辨的、单细胞多组学的早期妊娠人胎盘蓝图能够帮助研究人员更精确地理解胎盘如何在子宫环境中维持其功能，以及如何通过调节基因表达来预防妊娠并发症，为未来建立诊断工具和开发治疗方法改善妊娠健康和胎儿发育提供科学指导。
文献二
标题：scATAC-seq和scRNA-seq联合分析揭示了特莫西芬耐药乳腺癌中不同的表观遗传调控的癌细胞状态和异质性核心特征
文章题目：Integrated single-cell analysis reveals distinct epigenetic-regulated cancer cell states and a heterogeneity-guided core signature in tamoxifen-resistant breast cancer
发表期刊：Genome Medicine
涉及组学：scRNA-seq、scATACseq
肿瘤间和肿瘤内异质性被认为是乳腺癌内分泌抵抗发生的重要因素。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞ATAC测序（scATAC-seq）的最新进展使我们能够在单细胞分辨率下探索肿瘤间和肿瘤内的异质性。然而，这种整合的单细胞分析尚未被证明可以表征乳腺癌内分泌抵抗的转录组和染色质可及性。该研究对来自两种正常组织（NTs）、三种原发肿瘤（PTs）和三种经他莫昔芬治疗的复发肿瘤（RTs）的超过80000个乳腺组织细胞进行了scRNA-seq和scATAC-seq的综合分析，鉴定乳腺肿瘤组织中的多种细胞类型，定义PT和RT特异性癌细胞状态（CSs），并通过这种综合分析得出异质性引导核心特征（HCS）。功能实验验证了核心特征中的关键基因BMP7的致癌作用。研究结果观察到六种肿瘤组织中存在显著的细胞间异质性，并描绘了原发性到复发性肿瘤进展，强调了这些单细胞水平肿瘤细胞簇从scRNA-seq数据分类的重要性。该研究定义了9个CSs，包括5个PT特异性，3个RT特异性和1个PT-RT共有CSs，并鉴定了CSs的不同开放染色质区域，以及137个基因的HCS。此外，该研究还预测了与核心特征相关的特定转录因子（TFs）和介导CSs与肿瘤微环境（TME）之间通信的新生物/代谢途径。最终证明BMP7通过调节MAPK信号通路在他莫昔芬耐药乳腺癌细胞中起致瘤作用。这种整合的单细胞表观基因组和转录组检测将成为揭示表观遗传因素和肿瘤微环境如何控制的有力方法。
文献三
标题：IRF8在后生期小胶质细胞成熟的作用，揭示其在表观和转录图谱中的功能
文章题目：IRF8 defines the epigenetic landscape in postnatal microglia, thereby directing their transcriptome programs
发表期刊：Nature immunology
涉及组学：scRNA-seq、scATACseq
小胶质细胞是大脑中的先天免疫细胞。转录因子IRF8（干扰素调节因子8）在小胶质细胞中高表达。然而，它在后生期小胶质细胞发育中的作用尚不清楚。该研究证明IRF8与Sall1和PU.1一起逐步结合到出生后小胶质细胞的增强子区，在第14天达到最大值。IRF8结合与染色质可及性的逐步增加相关，这先于小胶质细胞特异性转录组的启动。Irf8缺失导致小胶质细胞特性的丧失和疾病相关小胶质细胞（DAM）样基因的获得。scRNA-seq和scATAC-seq的联合分析揭示了单细胞水平染色质可及性与转录组之间的相关性。单细胞分析14319个细胞，IRF8cKO细胞中存在微胶质特征基因的丢失和染色质可及性的变化，具有异质性。丢失的染色质可及性peak与WT细胞的微胶质特征基因相关，而新增的peak与DAM-like基因相关。维持成年小胶质细胞的转录程序和染色质可及性需要持续的IRF8表达，IRF8也是小胶质细胞特异性DNA甲基化模式所必需的。最后，在5xFAD小鼠模型中，成体和出生后Irf8缺失减少了小胶质细胞与β淀粉样蛋白斑块的相互作用和斑块的大小，减轻了神经元的损伤，Irf8敲除缓解AD症状。
文献四
标题：单细胞转录组和染色质可及性研究
文章题目：Frizzled5 controls murine intestinal epithelial cell plasticity through organization of chromatin accessibility
发表期刊：Developmental Cell
涉及组学：scRNA-seq、scATACseq
肠上皮的内稳态依赖于肠上皮可塑性的复杂机制，但该机制尚未被充分了解。该研究阐明了Wnt通路受体Frizzled5（Fzd5）作为小鼠肠上皮细胞命运的决定因素的关键作用。在Lgr5+肠道干细胞（ISCs）中，Fzd5的缺失会损害它们的自我更新，而在Krt19+细胞中，Fzd5的缺失会破坏谱系的生成，但在两种情况下都不会影响隐窝的完整性。然而，Fzd5在上皮上的广泛缺失会导致隐窝的严重恶化。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞ATAC-seq （scATAC-seq）的综合分析发现，Fzd5控制染色质可及性，协调主要在ISCs和祖细胞中的干细胞和谱系相关基因表达的调控。综上研究结果为Fzd5在控制肠上皮可塑性中的调节作用提供了见解，也为肠道疾病的治疗提供了潜在的靶点。
文献五
标题：阿尔茨海默症的单细胞转录组和染色质可及性特征
文章题目：Single-nucleus chromatin accessibility and transcriptomic characterization of Alzheimer’s Disease
发表期刊：Nature Genetics
涉及组学：scRNA-seq、scATACseq
在健康和疾病的不同状态下大脑的基因调控景观是高度动态的，协调着不同细胞类型的一系列生物过程。在该研究中提出了一项对晚期阿尔茨海默病（AD）的191890个细胞核的多组学单核研究，可通过门户网站可以访问，分析了相同生物样品中的染色质可及性和基因表达，并揭示了巨大的细胞异质性。研究人员确定了细胞类型特异性、疾病相关的候选顺式调控元件及其候选靶基因，包括一个与APOE和CLU相连的少突胶质细胞相关的调控模块。描述了由全基因组关联研究（GWAS）定义的特定细胞类型中AD风险位点子集的顺式调控关系，证明了这种多组学单核方法的实用性。神经胶质群体的轨迹分析确定了疾病相关的转录因子，如SREBF1及其调控靶点。最后，研究人员引入了scWGCNA，这是一种对稀疏单细胞数据具有鲁棒性的共表达网络分析策略，并对AD转录组进行了系统级分析。
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