2018 年 11 月，61岁的张大爷因为咳嗽加重去医院进行详细的检查，被确诊为非小细胞肺癌--IV 期（T4N2M1a）并且已经扩散到了大脑，幸运的是，他的基因检测存在EGFR 19 外显子缺失（EGFR经典突变）。因此，他吃了2代靶向药埃克替尼后效果很好，获得部分缓解 (PR)。
直到2021年3月，他的复查结果显示肺部和肝脏都出现了新的肿瘤，第二次的基因检测结果也显示出现了耐药突变，于是张大爷换上了3代靶向药阿美替尼，不幸的是，只缓解了短短4个月，病情就出现了快速进展，肝转移灶增大，肝肿瘤数量增加。
张大爷做了第三次的基因检测，显示狡猾的肿瘤又出现了新的耐药突变EGFR cis -C797S 突变，但是针对3代药物耐药的4代靶向药都还没上市。幸运的是，当时国内有一项临床试验，正在评估一款国研PD-1（信迪利单抗）联合方案治疗EGFR靶向耐药病情进展的肺癌患者的疗效和安全性，张大爷顺利的入组了。
接受治疗后，张大爷的病灶控制稳定，截至文献发表时，张大爷已经靠着信迪利单抗联合的治疗方案获得了超过15个月的无进展生存期 (PFS) ！
越来越多的新方案为耐药患者点亮新的希望！
在中国人群中，EGFR突变是最常见的突变类型，约40%的患者携带这一突变类型，随着一代/二代/三代靶向药物的临床应用，患者总体生存时间从最初令人扼腕的12个月生存期，逐步延长至令人鼓舞的22个月，乃至更长的38个月，而在部分前沿研究中，患者的整体生存时间更是突破性地跨越了4年的里程碑。其中，三代明星靶向药奥希替尼功不可没！
然而，无论什么方案，不可避免的耐药通常在9-12个月出现，也成为肺癌病友面临的新的生存考验，众多病友迫切等待破解耐药的“续命”方案！
好消息是，近两年，众多备受关注的4代靶向药，新型ADC药物，免疫联合疗法等取得了众多突破，给耐药陷入绝境的患者重新点燃希望！疾病控制率可高达100%！多款4代靶向药，抗体偶联药物，免疫联合方案纷纷出炉...2024，奥希替尼耐药的患者将有更多治疗选择！（注：不想看数据的病友可以直接提交资料至医学部申请新药，4006667998）
一、疾病控制率超90%！免疫双抗AK112率先冲破耐药瓶颈
依沃西单抗注射液（AK112）是一款国研的新型PD-1/VEGF双特异性抗体，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。这种独特的“肿瘤免疫+抗血管生成”双靶点协同抗肿瘤的作用机制，为耐药的非小细胞肺癌患者带来新的希望。
好消息是，2024年5月，依沃西单抗注射液（商品名：依达方）上市，适应症为联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
2024年3月，康方生物在欧洲肺癌大会（ELCC）更新了依沃西联合化疗一线治疗晚期NSCLC的2期临床研究更新数据。其中，①在初治的EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌患者中，鳞状非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)为77.8%，疾病控制率(DCR)高达100%；②在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中，ORR为68.4%，DCR为94.7%。
二、疾病控制率高达100%！EGFR+耐药有救了，新型NK免疫疗法点亮希望！
在2023的ASCO 大会上，自体自然杀伤（NK）细胞疗法SNK01与西妥昔单抗联合的全新方案， 又给EGFR靶向治疗失败的肺癌患者带来全新生机！
研究人员兴奋的说，“这项研究的结果很有希望，值得进一步评估。SNK01 的潜在治疗益处令人感到兴奋，特别是对于不断增长的难治性癌症患者群体。”
HER3-DXd（U3-1402）是日本第一三共制药公司研发的Her3抗体偶联体药物，主要的治疗机理是通过U3-1402与Her3蛋白结合，然后将携带的治疗性药物送入肿瘤细胞内，以杀死肿瘤细胞。
U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制，包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药，最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402都可能起作用。
临床数据：
HER3-DXd（U3-1402）代号为HERTHENA-Lung01的临床试验更新数据显示，纳入的患者共有225例，均已经接受过EGFR抑制剂治疗以及铂类化疗，其中，209例患者（93%）已经接受过了第三代EGFR抑制剂治疗及铂类化疗。在这部分患者当中，HER3-DXd的整体缓解率仍然达到了29.2%，疾病控制率达到72.7%！患者的中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为11.9个月。
这对于平均经过了4线以上治疗后耐药的患者而言是非常难能可贵的。除了疗效优异，安全性也可控。
四、耐药后超60%患者显著缓解！全球首款EGFR+HER3双靶点ADC疗效卓越
BL-B01D1是中国百利药业自主开发的全球首个靶向EGFR和HER3双靶点的ADC，其中HER3更是已经被验证有用于治疗EGFR抑制剂耐药患者的潜力。
2023年ASCO大会上报道了BL-B01D1治疗实体瘤的I期临床研究数据，其中38例经治EGFR突变非小细胞肺癌患者，全部接受过靶向治疗，其中89%为3代靶向药（奥希替尼、阿美替尼等），这些经治的EGFR突变患者客观缓解率（ORR）高达63.2%，疾病控制率高达89.5%。
五、肺癌第4代靶向药BBT-176公布更新研究数据！
BBT-176 是一种广谱、高效的第 4代EGFR 靶向药，对包括 T790M 和 C797S 在内的致敏和治疗出现的 EGFR 突变具有增强的活性。此前的临床数据数据显示，这款药物在多名患者中观察到有希望的早期疗效信号，包括那些携带EGFR C797S 三重突变的患者，无论是针对获得性耐药还是早期治疗，都有可能治疗或预防脑转移。
2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布了备受肺癌病友们期待的4代靶向药BBT-176的更新数据。
截至 2023 年 3 月 29 日，已有 44 名既往接受过至少一种 EGFR靶向 治疗的EGFR突变患者患者（19 名来自 BID 队列的患者）接受了 BBT-176 治疗。
结果显示：11 名患者的血浆中检测到EGFR三重突变基因（外显子 19 del/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S），目前显示出早期功效信号。
研究人员说“我们相信 BBT-176有潜力成为广谱第四代 EGFR TKI，并有能力通过组合进一步增强治疗。
奥希替尼耐药后，大部分重新进行基因检测的患者会发现自己出现了一种新的耐药突变--MET过表达和/或扩增。研究发现，这是对奥希替尼最常见的耐药机制之一，目前还没有获批的靶向药。奥希替尼联合赛沃替尼的全新药物组合方案突破了这一耐药瓶颈。
在一项研究中，所有肺癌患者在接受奥希替尼治疗后出现疾病进展，其中62%患者的肿瘤伴有MET过表达和/或扩增，超过三分之一（34%）的患者为MET高表达。
截至2021年8月，在MET高水平表达的耐药患者中，组合疗法的客观缓解率高达（ORR）49%，其中未接受过化疗的患者客观缓解率高达（ORR）52%。这意味着，近一半的患者在接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，病灶缩小了30%以上，甚至消失！详细疗效数据请见下表：
2023 年 ESMO 大会上公布的最新研究结果显示：与单独化疗相比，阿米万他单抗联合化疗，以及阿米万他单抗联合拉泽替尼 (Leclaza) 和化疗，显著改善了无进展生存期 (PFS)。
与单独化疗相比，化疗中添加阿米万他单抗和拉泽替尼可使进展或死亡风险降低 56%；
与单独化疗相比，在化疗中添加阿米万他可使进展或死亡风险降低 52%。
3大新药启动临床招募，EGFR耐药患者迎来曙光
除了上面的7款新疗法，全球还有多款药物在克服奥希替尼耐药上展现出巨大潜力！
药品名称：甲磺酸哆希替尼片
作用靶点：EGFR
研发公司：应世生物
适应症：EGFR突变肺癌
入组条件（部分）：
1.有EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变，包括Ex19del或L858R。除外EGFR-TKI敏感突变，可合并其他EGFR突变类型如T790M等。
2.既往经三代EGFR-TKI治疗进展，并接受过1-2线化疗（需至少包括 1线含铂化疗），且化疗进展或不耐受的NSCLC受试者.
药品名称：SKB264
作用靶点：EGFR
研发公司：科伦博泰生物
适应症：EGFR突变肺癌
入组条件（部分）：
1.经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实存在EGFR敏感突变；2.既往接受过EGFR-TKI治疗且治疗失败；3.既往接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的至少一种含铂化疗失败。
药品名称： 安达替尼（PLB1004）+伯瑞替尼
作用靶点：c-Met过表达
研发公司：鞍石生物
适应症：EGFR-TKI治疗失败后伴c-Met过表达或c-Met扩增
招募信息（部分）：
参考资料：
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