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杜氏肌营养不良症(DMD)是一种典型的遗传疾病,由X染色体上编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的基因出现突变而导致,长久以来没有治愈这种疾病的方法。基因疗法的策略是将编码正常蛋白的基因送入患者体内,替换突变蛋白发挥功能,从而提供彻底治愈的希望。不过,基因疗法遇到的一个重要挑战是,用于递送基因的载体,例如腺相关病毒(AAV),容量是有限的——通常只有4.7kb。而对于DMD来说,编码抗肌萎缩蛋白的基因尺寸巨大,是人体细胞里序列最常长的基因,由79个外显子组成,其mRNA有14kb。日前,由华盛顿大学医学院(University of Washington School of Medicine)遗传学家Jeffery Chamberlain教授领衔的研究团队开发了一种创新的递送载体系统,可突破递送基因的尺寸限制,从而为治疗DMD提供了希望,不仅可以帮助肌萎缩症患者阻止肌肉萎缩,还有望将其肌肉修复正常。这一研究成果发表在《自然》期刊。![]()
用Chamberlain教授的话说,他们要解决的这个递送难题,就相当于要把一张最大号的双人床床垫送进房间,然而房门很小。研究团队提出的递送策略就相当于把这种大床垫拆成较小的几块,由一组载体逐一送入房间,并且在进入房间后立刻开始重新组装。实现这种拆分和组装的是所谓的“反式剪接机制”,将编码治疗蛋白的全长mRNA分为几段,每一段的末端是名为intein的剪接肽,成对的intein可以保证这些片段组成有效的连接。更关键的是,研究人员采用了多个AAV而非传统的单个AAV将这些片段以及同时送入体内,研究团队称这种多个AAV组成的递送系统为“多递送系统”。![]()
▲利用多递送系统拆分并组装的示意图(图片来源:参考资料[2];Credit:Hichem Tasfaout)与此同时,为了消除病毒载体过多带来的潜在副作用,研究人员使用了靶向肌肉的新型AAV载体,从而减少剂量,减轻免疫反应。根据研究人员发表在《自然》上的论文,目前这种策略已经在DMD模型小鼠中成功显示出修复基因、恢复肌肉功能的效果。接下来研究团队计划在未来几年中推进到临床试验,造福患者。
参考资料:
[1] Tasfaout, H., Halbert, C.L., McMillen, T.S. et al. Split intein-mediated protein trans-splicing to express large dystrophins. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07710-8
[2] Darren Graham Samuel Wilson et al., The role of the dystrophin glycoprotein complex in muscle cell mechanotransduction. Communications Biology (2022) https://doi.org/10.1038/s42003-022-03980-y
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