NEJM丨基于伴侣的遗传病基因携带者筛查

学术 2024-12-05 14:30 四川

撰文丨菠萝西瓜

目前已知有超过2500个基因与儿童期发病的常染色体隐性遗传病或X连锁遗传病相关。一直以来，后代患这些疾病几率增加的人都是在患病孩子出生后才知道自己是遗传病基因携带者。育龄遗传病基因携带者筛查可在孕前或孕早期提供这方面的信息，有助于携带者做出知情的生育决策。大规模测序技术的应用，使得利用大型基因组合测序方案进行育龄遗传病基因携带者筛查成为可能。虽然各国做法不尽相同，但有越来越多的商业机构提供育龄遗传病基因携带者筛查服务，可以对数百种基因进行筛查，但只有负担得起的人有机会接受筛查。要负责任地实施育龄遗传病基因携带者筛查，就必须回答一些关键问题：提供筛查机会的最佳方式是什么？哪些人愿意接受筛查？筛查项目中应包括哪些基因和疾病？实验室应如何确定报告哪些变异？生育遗传病孩子几率增加的人会做出哪些生育决策？对于育龄遗传病基因携带者筛查，人们的看待和体验如何？

近日，来自澳大利亚维多利亚临床遗传学服务中心（Victorian Clinical Genetics Service）的Martin B. Delatycki教授携Mackenzie’s Mission临床研究团队在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Nationwide, Couple-Based Genetic Carrier Screening。本临床研究显示，基于伴侣的育龄遗传病基因携带者筛查在很大程度上为参与者所接受，并被用于指导生育决策。并且为地理位置分散的不同人群提供筛查服务是可行的。

研究设计：本研究是澳大利亚政府资助的基因组学健康未来任务（Genomics Health Futures Mission）的一部分，由澳大利亚基因组学合作组织（Australian Genomics）协助进行，该组织由100多个参与研究合作的组织组成。参与研究的医务人员在常规体检时向潜在参与者提供免费接受育龄遗传病基因携带者筛查的机会。育龄伴侣由两个染色体性别相反的人组成，他们当前怀孕或计划怀孕，并且是孩子的亲生父母。本研究的纳入标准为伴侣双方均年满18岁，并且计划怀孕或女方怀孕不足10周。有特定遗传病家族史的人可参与研究。

实施方案：本研究开发了一个包含1300个基因的组合测序方案，这些基因与超过750种严重的儿童期发病的常染色体隐性遗传病或X连锁遗传病相关。在研究过程中，随着新信息的出现，基因组合方案也进行了修订，最终的基因组合方案包括1281个基因。本研究对伴侣双方分析所有常染色体基因，仅对女性伴侣分析X连锁基因。两家实验室使用了外显子组测序，第三家实验室使用了靶向基因组合方案。常染色体隐性遗传病的生物信息学分析是对育龄伴侣双方的综合数据进行；未报告个体携带者状况。如果符合以下标准，则将结果报告为“几率增加”：第一，育龄伴侣双方在同一常染色体基因中均有致病或可能致病的变异，女性伴侣在X连锁基因中有致病或可能致病的变异，或两种情况都存在；第二，变异或变异组合被评估为可能导致严重的儿童期发病的相关疾病。如果不符合这些标准，则将结果报告为“低几率”。未报告意义不确定的变异。此外，本研究将109名参与者亚组的数据匿名化，用于研究携带者比例。

研究结果：在10,038对注册参与研究的育龄伴侣中，9107对（90.7%）完成了筛查，175对（1.9%）被新确定为生育所筛查遗传病孩子的几率增加。这些疾病涉及90个基因的致病变异；其中74.3%的疾病为常染色体隐性遗传。在收到结果三个月后，在被新确定为几率增加的伴侣中，有76.6%已经使用或计划使用生殖干预措施，以避免生育患病孩子。被新确定为几率增加的夫妇比几率较低的夫妇更加焦虑。所有结果组的决策后悔程度中位数都很低，有98.9%的参与者认为筛查可以接受。

由此，本临床研究表明，基于伴侣的育龄遗传病基因携带者筛查在很大程度上为参与者所接受，并被用于指导生育决策。并且为地理位置分散的不同人群提供筛查服务是可行的（本临床研究由澳大利亚政府医学研究未来基金资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04157595）。

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2314768

制版人：十一

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