背景介绍
高血压是最常见的心血管疾病，也是心脑血管及肾功能衰竭的主要危险因素。
美阿沙坦钾是日本武田制药自主研发的新一代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类降压药，商品名为易达比，目前已在全球超过35个国家、地区上市，并于2021年在中国批准上市，2022年纳入国家医保乙类目录，为中国高血压患者带来更多降压选择。与其他ARB相比，美阿沙坦钾与AT1受体结合更强、更紧密，解离更缓慢，从而发挥更强的对AT1受体的阻滞作用[1],[2]。
米内网数据显示，高血压化药在2022年中国三大终端六大市场规模超过600亿元，院内市场（公立医院+公立基层医疗）是主力销售渠道。美阿沙坦钾片在院内市场增速惊人，2023年上半年同比增长9333%。国内多家制药头部企业已布局该产品开发[3]。
该化合物专利将于2025年到期，制剂专利将于2028年到期。辅料组成为甘露醇、富马酸、氢氧化钠、羟丙纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
开发难点
因此需要选择性能优异的辅料，帮助开发合适的处方以及制备工艺，解决以上潜在的风险和挑战，同时保证含量、溶出和有关物质均符合要求。
图1 美阿沙坦钾分子结构图
默克解决方案
Parteck®甘露醇是默克经过特殊粉体工程学修饰的一款甘露醇，其具有独特的表面结构（见图2），能够与原料药更好的结合，减少制备过程中原料药损失和分层现象，从而保证含量均一性和低剂量配方的混合均匀度。
同时Parteck®甘露醇疏松多孔的内部结构（见图3）所带来的超大的比表面积（见表 1），能够保证物料具有出色的可压性，大大减小对压片设备的磨损。
此外，Parteck®甘露醇还具有很好的流动性，不仅可以应用于直接压片工艺，也可以应用于湿法制粒和干法制粒等工艺，为固体制剂处方开发提供多种选择。
图2 不同甘露醇外观扫描电镜图
图3 不同甘露醇内部扫描电镜图
表 1 不同甘露醇比表面积
实验方法
本研究通过Parteck®甘露醇开发合适的配方以及优化的制备工艺，所制得的颗粒通过扫描电镜进行表征，对比制粒前后颗粒形貌的变化。制得的片剂与参比制剂进行对比，考察在4种不同溶出介质中的相似性，并对处方和工艺重现性进行考察。同时自制片与参比制剂采用相同包装形式，进行稳定性考察，对比溶出和有关物质变化。
实验结果
1 扫描电镜测试
扫描电镜结果显示（图4），原料药均匀地结合在Parteck®甘露醇表面，减少了原料药的损失，保证了中间体含量符合要求（95%~105%）。
图4 原料药及与Parteck®甘露醇制粒前后扫描电镜图
2 可压性
扫描电镜结果也显示湿法制粒对Parteck®甘露醇的形貌没有显著影响，保持了甘露醇的多孔结构，使得颗粒表现出了优异的可压性，在较小的主压力下（约5KN）即可达到目标硬度（约120N）。
3 体外溶出
体外溶出曲线见图5，结果显示，使用Parteck®甘露醇制备的片剂与参比制剂具有相似的体外溶出曲线（图5-左），相似因子f2大于50。处方和工艺具有良好的批间重现性（图5-右）。同时在其它三种介质中（0.1N盐酸、pH4.5和pH6.8缓冲液，结果未展示），也与参比制剂具有相似的体外溶出曲线。
溶出方法 : 37°C, pH7.8磷酸缓冲液, 900 mL, 桨法, 50rpm.
图5 自制片和参比制剂体外溶出曲线
4 稳定性
自制片与参比制剂采用相同包装，在加速条件（40℃/RH75%）和长期条件（25℃/RH60%）下放置稳定性，结果显示二者体外溶出和有关物质均符合要求，且自制片表现出与参比制剂相似的结果，甚至略优于参比制剂。
表 2 自制片和参比制剂稳定性-有关物质增长量（%）
*总杂质不包含已知杂质U-2。
溶出方法 : 37°C, pH7.8磷酸缓冲液, 900 mL, 桨法, 50rpm.
图6 自制片和参比制剂稳定性溶出曲线
总结
Parteck®甘露醇在本项目中表现良好，通过湿法制粒后，不仅保持了较为完整的多孔结构，也保证了配方具有良好的中间体含量，体外溶出和有关物质，并与参比制剂具有相似的体外溶出曲线，同时处方和工艺具有良好的可重现性。自制片与参比制剂具有相似的稳定性，有关物质和体外溶出结果一致。
默克除了高性能Parteck®甘露醇以外，还有以下高质量辅料可以应用在该项目中：
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参考文献
[1] Miura S I , Okabe A , Matsuo Y ,et al.Erratum: Unique binding behavior of the recently approved angiotensin II receptor blocker azilsartan compared with that of candesartan (Hypertension Research (2013) 36 (134-139).
[2] Kurtz T W , Kajiya T .Differential pharmacology and benefit/risk of azilsartan compared to other sartans[J].Vascular Health and Risk Management, 2012, 8(1):133-143.
[3] http://www.rrrry.com/art_71385.htm
关于默克工艺解决方案
默克工艺解决方案，凭借可信赖的产品、丰富的制药工艺专业知识和卓越的法规支持，为制药客户提供全方位支持，以应对各种工艺挑战。
