2024 CSCO 现场直击丨聚焦肝胆肿瘤免疫治疗研究进展，畅谈领域格局变革

免疫治疗在肝癌领域的进展

近年来，免疫治疗在肿瘤治疗领域不断取得进展，特别是在肝癌治疗中，免疫治疗的应用为患者带来了新的希望。其中，以 HIMALAYA 研究为代表的双免治疗为肝癌患者提供了新的治疗选择，在肝癌治疗领域具有里程碑意义。

在此背景下，许丽霞教授首先介绍了中国肝癌治疗的严峻现状，强调了免疫治疗在肝癌治疗中取得的突破性进展。她指出，中国是全球肝癌发病率和死亡率最高的国家，约有 40% 的肝癌发生在中国，而超过 70% 的患者在初次就诊时已处于中晚期^[1]，失去了手术根治的机会，因此系统性药物治疗成为这些患者的重要选择。

自 2007 年以来索拉非尼作为一线治疗的标准，疗效仍然有限。随着免疫治疗时代的到来，肝癌的药物治疗策略已经发生了变革，尤其是以免疫治疗为基础的联合药物治疗策略，已经取得了显著的进展。

许丽霞教授特别提到了 IMbrave150 研究和 HIMALAYA 研究，这两项研究代表了靶免联合以及双免疫治疗联合疗法的新方向，在全球范围内获得了指南的优先推荐。其中，HIMALAYA 研究^[2]是全球范围内唯一一个有 5 年总生存（OS）数据的研究。该研究是一项针对晚期肝细胞癌患者的国际多中心、随机对照的 III 期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合曲美木单抗（STRIDE 方案，雷管组合）的疗效和安全性。在今年的 ESMO 上，首次公布了 5 年 OS 数据^[2]，数据显示，19.6% 的患者达到了 5 年 OS，即接近 1/5 的患者在 5 年后仍然存活，而索拉非尼组为 9.4%，STRIDE 方案的 5 年 OS 率是传统治疗的 2.09 倍，这一数字在过去是难以想象的。肝癌患者 5 年 OS 一直只有个估算，大约 12% 的数值是包括了整个早期到晚期的肝癌患者。而 HIMALAYA 研究显示，接近 20% 的晚期患者能够活过 5 年，这标志着肝癌治疗的新里程碑，并成为了目前最重要的 5 年生存数据资料。

对于晚期肝癌系统治疗如何「排兵布阵」，许丽霞教授强调在面对真实世界的患者时，需要考虑多种因素。首先，要考虑患者的具体病情，包括是否有肝病基础和肝硬化相关的不良反应。例如，胃镜检查发现的食管胃底静脉曲张，或者胃溃疡、十二指肠溃疡等高危出血风险因素，都会影响药物选择。对于这类患者，双免疫治疗是一个更佳的选择。

此外，治疗方案的选择还需要考虑患者的经济状况和药物的可及性。在中国，许多一线治疗方案已经纳入医保，一些最新的进口组合方案尚未覆盖。因此，在考虑病情的基础上，也需要考虑药物的可及性和医保覆盖情况。

许丽霞教授进一步指出，临床研究的循证医学证据级别是制定治疗策略时需要考虑的重要因素。在肝癌领域已经有很多双免疫^[2]或者是靶向联合免疫^[3]的 III 期临床研究取得了阳性结果，这些数据可以为患者提供最佳的治疗方案选择。

刘秀峰教授对许丽霞教授的观点表示认可，并表示 HIMALAYA 研究为未来的治疗布局开辟了新天地，也为中国的肝癌患者提供了新的治疗希望。

放疗联合免疫在肝胆肿瘤治疗中的现状与进展

孔炜伟教授深入讨论了放疗在肝胆肿瘤治疗中的应用及其最新进展。他首先指出，尽管放疗在肝癌和胆道肿瘤（BTC）治疗中的角色传统上被认为相对有限，但近年来随着高精度放疗技术的发展，如图像引导、呼吸控制和立体定向放射治疗（SBRT）的普及，放疗在这些领域的应用已经取得了显著进展。这些技术的进步使得肝胆肿瘤患者能够接受到更精准的放射治疗，不仅提高了治疗剂量，还减少了不良反应，使得一部分局部晚期的患者能够得到更好的局部控制。

在当前免疫治疗时代，孔炜伟教授强调了放疗与免疫治疗的协同效应。放疗不仅能直接杀灭肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，促进免疫原性更强的新抗原的产生，形成原位的免疫效应^[4]，而且还能重塑免疫微环境，增加淋巴细胞的浸润，促进树突细胞的成熟和抗原递呈^[5]，从而增强免疫治疗的效果。孔炜伟教授也提醒道，放疗本身可能会带来一些不利于免疫治疗的局限性，如可能导致淋巴细胞减少和病毒再激活的风险，以及如果治疗不当，可能引起放射性肝损伤和胃肠道损伤^[6]，影响患者的预后。

孔炜伟教授通过一些临床研究和案例的分享，进一步证实了放疗和免疫治疗的协同作用。例如，2023 年 ASCO 会议上香港大学的研究团队报道的一项研究^[7]中，局部治疗联合 SBRT 和两种免疫抗体（PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗和 CTLA-4 抑制剂）的治疗方案，使得局部晚期不可切除的肝癌患者达到了 81.3% 的 ORR，其中将近一半的患者可以达到完全缓解。

此外，中山大学一附院放疗团队开展了一项前瞻性研究^[8]，该研究采用放疗联合 PD-1 单抗治疗局部晚期或局部复发的胆道癌，显示出了非常好的生存获益，中位 OS 达到了 17 个月，远超传统化疗方案，同时不良反应率显著更低。

孔炜伟教授还分享了鼓楼医院在胆道癌多学科诊疗中的经验，强调了放疗联合免疫治疗在一线治疗失败或局部进展的患者中，可能作为一种有效的治疗策略。例如，一例晚期肝内胆管细胞癌（ICC）患者在接受一线吉西他滨联合顺铂（GC）联合度伐利尤单抗方案治疗 6 个月后，所有转移灶达到了完全缓解，原发灶也呈现 PET 阴性的结果。然而，在后续随访中，患者出现了腹腔淋巴结的寡转移。在这种情况下，团队没有急于更换二线方案，而是继续使用度伐利尤单抗维持治疗，并联合了 SBRT。这种联合治疗策略使患者再次达到完全缓解，并且迄今为止随访 25 个月，患者没有再出现新的复发灶。孔炜伟教授认为，这一病例的成功表明，在胆道癌的一线化疗联合免疫治疗的长程管理过程中，如果出现局部进展，联合放疗可能是使患者进一步获得延长生存时间的有效组合。

基于这种认识，孔炜伟教授表示，鼓楼医院也在探索一线化疗联合免疫治疗失败或局部进展的患者，不更换系统治疗方案而是加上联合局部高精度放疗的疗效，旨在进一步延缓患者的进展并提高生存质量。除此之外，鼓楼医院的刘宝瑞教授团队一直在探索新抗原以及原位肿瘤疫苗方面的创新性免疫治疗研究，研究中也采用了不同的免疫联合放疗的组合治疗模式。这些探索性的治疗方案未来可能会为晚期胆道癌患者提供更多的治疗选择。

胆道肿瘤治疗进展及免疫治疗精细化管理

朱虹教授对胆道肿瘤免疫治疗的现状进行了深入解析，并强调了胆道肿瘤的恶性程度和治疗挑战。胆道肿瘤通常在发现时已是中晚期，失去了手术机会，因此，寻找有效的系统治疗方法至关重要。以往胆道肿瘤的一线标准治疗方案是吉西他滨联合顺铂，然而，这一方案疗效在过去十几年中未得到进一步突破。近年来，随着 TOPAZ-1 研究^[9]和 KEYNOTE-966^[10]研究的成功，免疫治疗联合化疗在胆道肿瘤一线治疗中的价值和地位得到了证实。

朱虹教授详细介绍了 TOPAZ-1 研究背景及亮点^[9]，她指出 TOPAZ-1 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球性的 III 期临床研究，旨在评估与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗（吉西他滨和顺铂）在一线治疗晚期胆道癌患者的疗效，是首个证明免疫治疗联合化疗能够在胆道肿瘤中取得长生存获益的 III 期临床研究。TOPAZ-1 研究的 3 年随访数据显示，免疫联合化疗组的 3 年 OS 率显著高于单纯化疗组。

朱虹教授表示，TOPAZ-1 研究的亮点在于，其是晚期胆道肿瘤免疫治疗领域的首个也是唯一一个获得三项阳性结果的研究，即 OS、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）均取得了阳性结果，为晚期胆道肿瘤患者带来了新的治疗选择，开启了胆道肿瘤免疫治疗的新时代。

基于 TOPAZ-1 研究的长期随访数据，朱虹教授强调有三大关键细节值得重点关注：

最后，对于如何在未来优化胆道肿瘤的免疫治疗方案，实现更精细化的管理。朱虹教授认为，早期识别有效的人群对治疗选择至关重要。结合生物标志物，如 PD-L1、肿瘤突变负荷和微卫星状态的检测，以及患者的临床特征，可以为患者提供更个性化的治疗方案。

朱虹教授总结道，沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春，随着临床研究的深入，相信晚期胆道肿瘤会迎来一个全新的治疗时代，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。

打破传统，联合多学科，助力肝胆肿瘤治疗策略革新升级

随着本次圆桌访谈接近尾声，刘秀峰教授对本次访谈进行了精彩总结。

刘秀峰教授指出，通过今天的讨论，见证了肝胆肿瘤治疗领域的显著进展，尤其是 HIMALAYA 和 TOPAZ-1 研究，它们代表了肝癌和胆道肿瘤系统治疗的当前进展，也引领着肝胆肿瘤治疗理念的重要革新。

刘秀峰教授提到，在胆道肿瘤和肝细胞癌的治疗中，生物标志物在预测晚期疗效方面显示出有趣的现象。对于免疫治疗的有效性及其在晚期患者中的应用效果，刘秀峰教授鼓励大家进行深入研究，以期为肝胆肿瘤患者创造更优的治疗策略。

刘秀峰教授还强调了多学科团队（MDT）在肝胆肿瘤治疗中的重要性。他提到，肿瘤内科、外科、放疗科等不同学科的医生需要接受并实践以系统治疗为先的治疗理念，这是未来一段时间需要重点考虑的问题。此外，在临床实践中，医生经常会遇到不符合标准治疗方案的患者，这要求我们不仅要有中国特色的治疗方案，还要提供高级别的循证医学证据，在国际舞台上积极交流合作，展现中国的研究力量。

刘秀峰教授借用朱虹教授的比喻「沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春」，强调了作为年轻一代，学术需要态度、需要思辨，在打破传统和指南，寻找新的治疗方法方面的重要性，并对未来治疗策略的乐观态度。

最后，刘秀峰教授总结道，通过本次访谈，可以看到免疫治疗、放疗等多学科合作在提高患者生存率和生活质量方面的潜力。期待这些研究成果能够转化为临床实践，为肝癌和胆道肿瘤患者带来实实在在的好处。

参考文献