靶化联合，优化实践，NSCLC一线治疗喜迎“EGFR-TKI+”新时代

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因变异，以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为代表的分子靶向药物的问世为NSCLC的诊疗带来了巨大变革，开启了肺癌靶向治疗时代。目前EGFR-TKI已在临床中广泛应用，基于EGFR-TKI的联合方案成为当下EGFR突变NSCLC寻求疗效突破的重要方向。其中，EGFR-TKI联合化疗模式一马当先，率先证实了靶化联合方案的临床获益，EGFR突变晚期NSCLC治疗正在稳步迈入“EGFR-TKI+”新时代。

EGFR-TKI的成功研发和临床应用从根本上改变了EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗模式，患者的预后得到显著改善，已成为这部分患者的标准治疗。随着靶向药物研发的不断发展与持续推进，EGFR-TKI已迭代至三代，EGFR突变NSCLC患者的总体疗效正在不断取得提升。但考虑到EGFR突变NSCLC的肿瘤异质性较强，单一治疗方式可能无法覆盖所有肿瘤细胞类型，因此，EGFR-TKI联合治疗方案的探索是进一步提升疗效的必经之路。

化疗作为肺癌传统治疗方法之一，在NSCLC晚期治疗中仍扮演着重要角色。既往研究提示，EGFR-TKI联合化疗具有协同作用机制，可上调肿瘤细胞的EGFR蛋白表达，调强信号传导，从而提高EGFR-TKI的靶向性和敏感性^[1]。另有研究提示，EGFR蛋白高表达的肿瘤细胞对化疗相对敏感，而肿瘤对化疗的耐药主要与生长信号下调有关，EGFR-TKI能有效抑制化疗介导的DNA损伤修复，并维持化疗药物在细胞内的浓度，最终促进并维持化疗诱导的肿瘤细胞凋亡^[2]。以上基础研究提示，EGFR-TKI联合化疗可能是一种能够改善预后的有效治疗策略。

一代EGFR-TKI联合化疗率先吹响靶向联合治疗的号角，一项随机对照研究探索了埃克替尼联合化疗对比埃克替尼单药用于既往未经治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的有效性，主要终点为无进展生存期（PFS）。研究结果显示，联合组的PFS显著长于单药组（16.0个月vs. 10.0个月；HR=0.59 [95% CI 0.42-0.84]，P = 0.003）。遗憾的是，两组患者的总生存期（OS）并无显著差异（36.0个月vs. 34.0个月；HR=0.81 [95%CI 0.54-1.22]，P = 0.309）^[3]。埃克替尼联合化疗折戟沉沙，并未延长患者的生存时间。此外，二代EGFR-TKI联合化疗的探索较为有限，尚无可参考证据。

在EGFR-TKI联合治疗的浪潮下，全球首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的国际多中心、开放标签、随机III期临床研究——FLAURA2横空出世，评估了奥希替尼联合含铂化疗对比奥希替尼单药作为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性^[4]。研究结果显示，无论是研究者评估（25.5个月 vs. 16.7个月；HR=0.62 [95% CI 0.49-0.79]，P<0.0001）还是盲法独立中央审查（BICR）评估（29.4个月 vs. 19.9个月；HR=0.62 [95% CI 0.48-0.80]，P=0.0002），奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药的PFS获益均有显著改善，疾病进展或死亡风险下降38%^[4]。该研究的OS尚未成熟（成熟度41%），最新报告的OS数据显示，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗可观察到令人鼓舞的OS获益趋势（NR vs. 36.7个月；HR=0.75 [95% CI 0.57-0.97]）^[5]。

图1. FLAURA2研究全人群的PFS分析（A. 研究者评估；B. BICR评估）

此外，FLAURA2研究还分析了不同亚组的获益情况，尤其是临床较为棘手的L858R突变和中枢神经系统（CNS）转移患者。结果显示，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗在L858R突变亚组（24.7个月 vs. 13.9个月；HR=0.63 [95% CI 0.44-0.90]）和基线伴CNS转移亚组（24.9个月 vs. 13.8个月；HR=0.47 [95% CI 0.33-0.66]）均观察到更为明显的PFS获益^[4]。在CNS转移亚组中，两组的中位CNS PFS分别为30.2个月 vs. 27.6个月（HR=0.58 [95% CI 0.33-1.01]，P=0.0548），且联合治疗组CR（完全缓解）率高达59%，这为当前临床难点的突破提供了新的治疗思路^[6]。值得注意的是，FLAURA2研究的中国队列数据显示，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗亦可有效改善PFS（研究者评估：27.4个月 vs. 22.3个月，HR=0.56 [95% CI 0.34-0.92]；BICR评估：33.2个月 vs 22.0个月，HR=0.58 [95% CI 0.34-1.01]），该结果对于国内临床更具实际指导价值^[7]。

图2. FLAURA2研究L858R突变亚组和CNS转移亚组的PFS分析

图3. FLAURA2研究中国队列的PFS分析

除奥希替尼外，国产三代EGFR-TKI联合化疗方案也在EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗中取得了初步成果。一项单臂、单中心、II期研究探索了阿美替尼联合化疗在EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的疗效，主要终点为PFS。初步分析结果显示，总人群的中位PFS尚未达到，客观缓解率（ORR）为88.2％，基线伴CNS转移亚组的ORR为89.4％^[8]。目前，国产三代EGFR-TKI仅有小样本的II期临床研究数据公布，尚无III期临床研究加以验证。但总的来说，这些证据均提示，三代EGFR-TKI联合化疗可能是预后较差的EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗更优选择。

EGFR-TKI一线筑基，EGFR-TKI联合化疗疗效再升级。当下，EGFR-TKI联合化疗方案已写入国内外权威指南，成为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的重要选择。特别是对于某些特定亚群的患者如脑转移、L858R突变人群，联合化疗可能带来更大的临床获益，这一结果值得特别关注。此外，在安全性方面，即使联合治疗会在一定程度上增加不良反应的发生，但在管理和处理上并未显著增加难度，化疗相关反应临床已有比较成熟的处理对策。关键在于根据患者的具体情况，制定最适合的个体化治疗方案。对于身体状况良好、有治疗需求且能耐受联合化疗，尤其是伴有脑转移或携带L858R突变的患者，可以考虑采用EGFR-TKI联合化疗方案。

EGFR-TKI联合化疗一线治疗目前已取得阶段性胜利，EGFR突变晚期NSCLC迎来了更优效的治疗方案，其他三代EGFR-TKI联合化疗以及不同联合模式的探索也已启程。未来， EGFR-TKI联合治疗将进一步向精准化、个体化发展，更大程度满足不同类型患者的治疗所需，持续提升患者的临床获益。期待EGFR突变NSCLC领域有更多联合治疗证据涌现，助力患者实现更长生存，全面步入“EGFR-TKI+”新时代！