剪接体功能失调和RNA剪接异常与许多生理病理过程密切相关，然而其在类风湿关节炎等慢性炎症性疾病免疫病理过程中的作用尚不清楚。近日，海军军医大学刘星光团队在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为RBM25 is required to restrain inflammation via ACLY RNA splicing-dependent metabolism rewiring 的研究论文，该研究发现剪接因子RBM25通过控制代谢酶Acly可变剪接参与调控巨噬细胞的代谢重编程和炎性转录程序的转录后加工新机制。研究人员鉴定RNA剪接失调是类风湿关节炎（RA）患者和实验性关节炎小鼠免疫炎症病理反应的潜在致病机制。在本研究中他们发现巨噬细胞中剪接因子RBM25水平与RA患者的疾病活动评分和炎症因子IL-1β的水平呈现负相关。多组学分析和体内外实验证明RBM25抑制巨噬细胞介导的炎症反应和炎性小体相关的IL-1β分泌，其表达缺陷与自身免疫性组织炎症和炎性衰老有关。RBM25介导的ATP柠檬酸裂解酶（Acly）第14外显子发生外显子跳跃，以蛋白质乳酸化修饰依赖的方式重塑巨噬细胞糖酵解反应和炎性基因转录程序。该研究提出RBM25-Acly剪接轴是治疗此类炎症性疾病的潜在靶点。滑膜组织中活跃的巨噬细胞是RA疾病的标志性病理变化，它们参与了严重的关节损伤，包括炎症破坏、骨质损伤和关节功能障碍。近年来，单细胞测序（scRNA-seq）和质谱流式技术鉴定RA滑膜腔内存在的IL1B+单核巨噬细胞是RA免疫病理过程中发挥关键致病性作用的免疫细胞。IL-1β，主要由组织定居和浸润的巨噬细胞产生，被认为是RA疾病的发生发展的有害因子。临床上证明阿那白滞素(Anakinra)，一种人源性白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）可以阻断IL-1β效应和炎症反应的发生，然而IL-1β的内源性调控机制仍不够清楚。多种炎症性疾病和自身免疫病的临床分析发现RNA结合蛋白（RBP）及相关的RNA的突变是潜在病因。序列特异性的RBP结合前体RNA以介导可变剪接，其表达异常与免疫细胞的分化、发育和疾病密切相关。通过分析RA患者和模型小鼠的基因表达谱，研究人员发现滑膜巨噬细胞中RNA结合模体25（RBM25）表达受到异常下调。RBM25，在酵母同系物种又称为Snu71，是U1剪接体的核心组分，发挥促进剪接体的早期形成的功能。其异常表达和活性改变被报道与心血管疾病、阿尔兹海默症和肿瘤的易感性有关。然而关于RBM25在免疫系统中的作用迄今尚无报道。在本研究中，研究人员利用多组学研究手段，将RBM25鉴定为炎性巨噬细胞活化的RNA剪接检查点分子，RBM25巨噬细胞条件性表达缺陷增加小鼠对实验性关节炎及多种炎症性疾病的易感性，并且加重小鼠年龄相关的多器官组织炎症损伤和关节病变。机制上研究人员发现RBM25通过直接结合ATP柠檬酸裂解酶（Acly）的前体编码RNA（pre-mRNA），控制其外显子发生可变剪接。RBM25缺陷后Acly第14外显子发生外显子跳跃，产生一个短的Acly亚型（研究人员称之为Acly-S）。在炎症性巨噬细胞活化的过程中，Acly酶活性受到赖氨酸918和995位蛋白质乳酰化修饰的作用而被抑制。而Acly-S则不存在这种抑制性蛋白修饰，使得其保持活跃的代谢酶活性和免疫调节能力。RBM25缺陷后巨噬细胞主要表达Acly-S亚型，后者促进葡萄糖代谢和糖酵解产物的累积，最终增强致病性免疫基因的组蛋白乙酰化等表观修饰而促进炎症因子的诱导表达，包括IL-1β、IL-6和CXCL10等，加重组织炎症损伤。该研究提出靶向RBM25-Acly剪接轴是控制自身免疫性关节炎和多种炎症性疾病中致病性巨噬细胞反应的潜在治疗策略。![]()
RBM25介导ATP柠檬酸裂解酶发生可变剪接，控制炎症性巨噬细胞的代谢重编程
（图源自Cellular & Molecular Immunology）
该研究由海军军医大学免疫与炎症全国重点实验室、病原生物教研室刘星光课题组和上海交通大学医学院附属仁济医院占贞贞课题组合作完成，刘星光教授和占贞贞研究员为本文共同通讯作者，海军军医大学海军特色医学中心张赟恺助理研究员和第一附属医院风湿免疫科高颖主治医师为本文共同第一作者。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-024-01212-3刘星光教授主要从事慢性炎症性疾病的炎症发生和消退机制研究，以及病原体感染的免疫应答和免疫逃逸机理研究。占贞贞研究员主要从事临床重大慢病相关器官损伤免疫机制及组织修复策略研究。团队长期招收研究生及博士后，欢迎投递简历。https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历制版人：十一
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