在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，化疗联合PD-1抑制剂（免疫联合化疗）已经显示出一定的疗效，但并非所有患者都能从中获益。因此，开发有效的生物标志物来预测可能对这种联合治疗应答的患者是非常重要的。另外，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种液体活检手段，能够反映肿瘤的基因组异质性和肿瘤负荷，在预测免疫联合化疗治疗反应中具有巨大潜力。因此小编今天和大家分享一篇今年9月中国医学科学院王洁教授团队发表于Cancer Cell （IF:48.80）题为：Circulating tumor DNA-based stratification strategy for chemotherapy plus PD-1 inhibitor in advanced non-small-cell lung cancer的文章，该文章基于ctDNA构建了晚期NSCLC免疫联合化疗相关的生物标志物。
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一．文章摘要
研究总体分析流程如图1所示，总的来说，研究纳入了全国多中心、III期、随机及安慰剂对照临床实验（CHOICE-01）的460例NSCLC患者（ctDNA BEP队列），对其中393例患者进行了肿瘤组织全外显子测序分析（WES，tissue-ctDNA配对BEP队列）。此外，研究对113名患者三期第一天（C3D1）时间点的血样（C3D1-ctDNA BEP队列），以及81名患者疾病进展后的血样（PD-ctDNA BEP队列）进行了ctDNA基因组分析。研究通过分析患者ctDNA状态和基因组特征识别了免疫联合化疗相关的NSCLC预测标志物，建立了一种基于ctDNA的外周血基因组免疫分型（blood-based genomic immune subtypes，bGIS）方法。这一成果为晚期非小细胞肺癌患者的免疫化疗个性化治疗提供了思路。
二．文章主要内容及结果
1.ctDNA状态与NSCLC患者的临床结局相关
文章首先分析了患者ctDNA状态与免疫联合化疗的疗效及临床结局的关联。研究通过分析ctDNA最大体细胞等位基因频率（MSAF）与免疫联合化疗的全局生存（OS）获益的关联，确定了0.5%为区分ctDNA状态（ctDNA+或ctDNA-）的最佳截断值。研究观察到共有371例（80.7%）患者被检测出ctDNA+，且在ctDNA+组中免疫联合化疗比单独化疗表现出显著的无进展生存（PFS）获益及客观缓解率（ORR）改善（图2A-C）。此外，研究也比较了ctDNA+和ctDNA-患者的临床病理特征差异，结果发现ctDNA+患者中鳞癌比例显著高于非鳞癌（图2D），这表明表明鳞状NSCLC更容易释放ctDNA。
2.ctDNA的基因组图谱在预测免疫联合化疗的生存获益方面具有不同效能
研究接着分析了患者免疫联合化疗获益相关的基因组特征。作者分析了371例ctDNA+患者的ctDNA基因组图谱，刻画了遗传改变、拷贝数变异（CNVs）和代表基因组多样性和稳定性的肿瘤突变负荷（TMB）、瘤内异质性（ITH）和染色体不稳定性（CIN）等关键特征（3A）。结果观察到SMARCA4和PTPRD突变能够预测免疫联合化疗的PFS获益，KRAS突变则与联合治疗下OS的改善相关（图3B）。此外，除了19q的扩增其他CNV富集区域都与联合治疗无关（图3C）。研究分析基于血液的TMB、ITH和CIN（bTMB、bITH及bCIN）也观察到这些特征在不同程度上与联合治疗的PFS或OS获益有关（图3D-F）。总的来说，无论是基因改变、CNV还是bTMB、bCIN和bITH等特征都不能完全区分免疫联合化疗的治疗获益，这表明任何单一标志物作为理想的预测指标都是不完善的，需要进一步探索综合标志物。
3.整合ctDNA基因组及免疫检查点抑制剂（ICI）有利特征预测免疫联合化疗的生存获益
文章接着分析了ctDNA基因组及其他ICI有利特征对联合治疗获益的预测效能。研究首先对ctDNA的基因组特征进行了分析，结果观察到患者间联合治疗获益相关特征的交集有限（图4A）。接着研究根据不同的基因组图谱将ctDNA-BEP队列分为三个亚组（bGIS），分别为ctDNA阴性（bGIS-1）组，携带ICI有利特征（bGIS-2）组，不携带ICI有利特征（bGIS-3）组，文章接着对这些亚群进行了全面的比较分析（图4B）。此外，研究利用Cox回归模型来确定这些分组预测免疫联合化疗获益的效能，结果观察到只有bGIS-2在联合治疗的ORR、OS和PFS方面表现出显著改善（图4C-4F）。接下来，研究计算了三种bGIS亚型与OS率之间的相关性，结果发现bGIS-1和bGIS-2免疫联合化疗组的2年生存率相似，显著高于bGIS-3组（图4G）。
4.不同bGIS亚型ctDNA动态变化的临床影响和ctDNA变异模式
文章接着对bGIS亚型ctDNA动态变化的临床影响和ctDNA变异模式进行了分析。研究分别在C3D1和PD时间点收集113例和81例患者的血样，结果观察到C3D1和PD的ctDNA+率分别为28.3%和64.0%（图5A）。此外，研究观察到与肿瘤进展状态一致，ctDNA水平在C3D1时显著下降，随后在PD时升高（图5B）。接下来，研究分析了三个bGIS亚组的ctDNA动态模式，结果观察到bGIS-1组在疾病进展过程中ctDNA水平一直保持在较低水平，而bGIS-2和bGIS-3的ctDNA水平、bTMB和bITH在C3D1时降低，在PD时升高（图5C）。研究也发现联合治疗组中，C3D1 ctDNA清除与未清除患者间的PFS存在差异（图5D）。同样，在免疫联合化疗组中，C3D1清除状态也与OS密切相关（图5E）。此外，研究观察到未治疗到C3D1，一些患者的ctDNA水平显著下降（图5G）。因此，研究将C3D1时10倍的ctDNA下降定义为“ctDNA应答”。为了评估ctDNA应答的预测价值，研究从C3D1 ctDNA BEP队列中选择了55例患者，在C3D1时影像学评估患者的部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），结果观察到，与ctDNA无应答者相比，C3D1非PR患者的ctDNA应答者的PFS和OS明显延长（图5H和5I）。这一结果表明早期治疗中ctDNA状态可以作为放射学评估的补充。
5.基于ctdna的分层策略对临床实践的总体意义
文章最后总结了ctDNA的分层策略的临床意义。研究基于ctDNA基因组图谱和治疗时ctDNA状态建立了动态分层策略（图6），其中总体预后良好的bGIS-1，可能会更适合采用更个性化的一线治疗方案。对于易从联合治疗中获益的bGIS-2患者，应优先考虑一线化疗加 PD-1抑制剂治疗。对于PD-1抑制剂获益最少的bGIS-3患者，有必要进一步探索一线治疗优化策略。
到这里文章的主要内容就介绍完了，总结一下研究对免疫联合化疗治疗的晚期NSCLC样本进行了多维度、大规模基因组分析，识别了几种可预测免疫联合化疗疗效的关键基因组特征，并构建了基于ctDNA的晚期NSCLC精准免疫治疗分层管理策略。文章内容丰富、逻辑连贯、思路清晰，值得小伙伴们参考学习。
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