神经-免疫调控是指神经系统和免疫系统之间相互作用和调节机制。最近大量研究揭示了神经系统和免疫系统间存在复杂的交互与调控，这些相互作用对于维持机体健康和抵抗疾病非常重要。因此，神经-免疫调控受到了顶级期刊及国自然基金项目的持续关注，并成为当前备受关注的热点研究。小编今天整理了近年具有代表性的神经免疫相关研究进展并提取了具有参考意义的研究思路。
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文章1：Engineered T cell therapy for central nervous system injury
今年10月Nature发表了一项研究使用单细胞RNA测序数据揭示了小鼠和人类脊髓损伤相关T细胞的克隆扩张。研究基于T细胞受体（TCR）重组策略产生了瞬时自身免疫T细胞，并观察到这些细胞在中枢神经系统损伤模型中表现出显著的神经保护作用。这一研究结果阐明了损伤反应性T细胞神经保护功能的机制。
图1 中枢神经系统损伤的工程化T细胞疗法
文章2：Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease
2020年发表在Nature上的一项研究报道了大脑边缘的免疫细胞在神经退行性疾病中很活跃，该研究通过分析来自多个队列的阿尔茨海默症（AD）患者的外周血及脑脊液发现大脑边缘T细胞的计数增加且与认知功能呈现负相关。此外，研究通过单细胞RNA测序也观察到T细胞受体（TCR）信号传导在这些细胞中扩张。这些结果揭示了适应性免疫反应与AD等神经退行性疾病的发生密切相关。
文章3：Skull and vertebral bone marrow are myeloid cell reservoirs for the meninges and CNS parenchyma
2021年Science也报道了脑膜包含一个单核细胞和中性粒细胞池，其由邻近的头骨和脊椎骨髓提供。研究发现病理条件下中枢神经系统浸润的髓系细胞起源于脑边界，并表现出不同于血液来源的转录特征。因此，中枢神经系统边界由来自邻近骨髓的髓细胞填充，在稳态和病理条件下供应先天免疫细胞。这一发现重新解释了免疫细胞在损伤和自身免疫过程中对中枢神经系统的浸润。
研究思路总结：基于单细胞数据揭示神经退行性疾病样本与对照样本免疫微环境组分的多维度差异。
单细胞测序数据发展迅速，分析方法也变得更加多样化。与相对较成熟的肿瘤研究相比，AD等神经退行性疾病的单细胞分析仍有很大的空间。近来备受关注的神经免疫领域与神经退行性疾病及单细胞分析非常契合。因此，未来可以通过整合AD等神经退行性疾病的单细胞数据，并以神经免疫为切入点进行思考。
文章1：Biofilm exopolysaccharides alter sensory-neuron-mediated sickness during lung infection
今年4月Cell发表了一项研究，研究人员使用基因组工程化的铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）菌株，比较了胞外多糖（EPS）产生者与非产生者，以及毒性大肠杆菌（E. coli）肺部感染模型在雌雄小鼠中的表现。结果研究发现EPS阴性的P. aeruginosa和毒性E. coli感染会导致严重的疾病、行为改变、炎症和低体温，这些症状是由肺部TRPV1+感觉神经元中暴露的脂多糖（LPS）的TLR4检测所介导的。然而，炎症并不是疾病的原因。肺部痛觉感受器受到刺激后，会激活下丘脑室旁核的促肾上腺皮质激素释放激素神经元，从而诱发急性应激反应，导致生病行为和低温。因此，产生EPS的生物膜病原体会逃避启动肺-脑感觉神经元反应，从而导致疾病的发生。
图4 生物膜外聚糖在肺部感染期间会改变由感觉神经元介导的不适
文章2：Microglia-derived PDGFB promotes neuronal potassium currents to suppress basal sympathetic tonicity and limit hypertension
2022年8月Immunity发表研究发现在稳定状态下小胶质细胞能够阻止下丘脑室旁核（PVN）前交感神经元的过度激活。小胶质细胞组成性地释放血小板衍生生长因子，该因子会通过PDGFRα向神经元细胞发出信号，并促进传导钾电流的关键亚基Kv4.3的表达。小胶质细胞消融、小胶质细胞PDGFB的条件性缺失或PVN中神经元PDGFRα 表达的抑制可提高交感前神经元的兴奋性和交感神经流出，导致严重的自主神经功能障碍。PDGFRα - kv4.3神经元通路的破坏使小鼠易患高血压，而当小鼠处于高血压损伤时，中央补充外源性PDGFB可抑制降压反应。这一研究结果表明，驻留小胶质细胞在维持交感神经流出平衡方面具有非免疫作用，这在预防心血管疾病中很重要。
图5 小胶质细胞促进神经钾电流从而抑制基础交感神经张力并限制高血压
文章3：Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis
今年6月Science报道的一项工作发现小鼠中的乳腺癌细胞（BCC）可以绕过血脑屏障，沿着连接椎体或头颅骨髓和脑膜的血管，通过腹腔迁移侵入软脑膜(LM)。这一过程依赖于BCC表达神经元寻径分子整合素α6与血管基底膜层粘连蛋白的结合。一旦进入LM，BCC与血管周围脑膜巨噬细胞共定位并诱导其表达促存活神经营养胶质源性神经营养因子（GDNF）。这些一结果表明整合素α6和GDNF信号轴可能是治疗乳腺癌LM转移的新靶点。
图6 乳腺癌利用神经信号通路进行骨-脑膜转移
研究思路总结：基于多组学数据识别神经免疫关键分子及其与复杂疾病的联系
多组学数据的应用不仅有助于识别关键分子，还能揭示这些分子如何参与疾病的发生和发展。这对于开发新的治疗策略，如针对特定免疫细胞或分子的靶向治疗，具有重要意义。因此，多组学数据分析在识别神经免疫关键分子及其与复杂疾病的联系方面发挥着重要作用，为理解疾病的复杂性提供了新的视角，并为开发新的治疗方法提供了科学依据，目前也是一个非常热门的研究领域。
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