你信不信,结合临床的生信才能发更高

学术   2024-11-13 07:00   北京  

衰老研究还有平替?!分享一个绝不撞车的高分热点—不确定潜能造血(CHIP), 衰老和多种疾病/肿瘤有关,CHIP和衰老有关,那么CHIP和多种疾病/肿瘤有关,没毛病吧,格局打开,人有多大胆,科研多大产今天给大家分享一篇高分文章《Nat Med》(IF:82.9)。

本研究整合了来自五项人类流行病学研究,充分利用了临床数据,四种不同的体内模型以及非常火爆的MR分析和单细胞研究的大规模人类遗传数据,发现CHIP通过异常的肾巨噬细胞炎症反应与肾损伤后AKI和肾脏预后不良相关。

非常符合我们之前给大家分享过的“临床证据+MR研究+生信分析”思路( 更适合临床科研的分析——分高不难,料多不腻,我们可以减少试验比重,像该文章一样结合临床数据和MR研究,分也绝对不低。

本文研究的主要目标之一潜力不确定的克隆造血与年龄相关的变异造血干细胞的癌前扩增,存在于10%-30% 70岁以上的人群,常见原因在于表观遗传调节因子发生功能丧失性突变。

提到表观遗传,不得不提表观遗传+MR研究,DNA甲基化、组蛋⽩修饰(包括泛素化,乙酰化……)、可变剪切、RNA修饰、 不确定潜能的克隆性造血,端粒与衰老……等都和表观修饰有关,表观遗传+MR研究,小编之前也出过思路分享2024最新孟德尔发文思路重磅来袭!——孟德尔的一万种可能)。    

临床数据,MR研究,单细胞多组学生信分析,表观遗传,整合在一起的文章数量不多,不妨抢占先机,花开堪折直须折,莫待无花空折枝。


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由此可见从这一篇文章中能引出来很多高分思路,我们先一起来看下这篇高分文章。

文章研究思路与结果

CHIP和AKI的发生之间的关系

首先在UKB、ARIC和CHS队列中对CHIP与AKI发生风险之间的随机效应进行meta分析;    

在UKB、ARIC和CHS队列中,DNMT3A以外基因突变驱动的CHIP(非DNMT3A-CHIP,(包括TET2JAK2的突变)与AKI发生风险之间的随机效应进行meta分析;

对主要CHIP驱动基因发生AKI风险的随机效应meta分析;

接着,基于以上研究,进行Cox比例风险分析;

最后,使用MR研究分析CHIP和AKI风险之间的关系。

以上研究结果表明,CHIP与AKI患病率随着年龄的增长而增加,CHIP与AKI相关性在非DNMT3A基因(包括TET2JAK2基因)突变外的个体中更为明显,基因预测的CHIP风险与AKI发生率显著相关。

图1 在三个基于人群的队列中,CHIP与AKI的更高风险相关

CHIP和AKI的恢复之间的关系

ASSESS-AKI队列中评估了CHIP是否与AKI恢复模式相关,并在BioVU队列中进行了验证,发现CHIP与AKI的恢复受损相关。    

图2:在ASSESS-AKI和BioVU队列中,CHIP与AKI的恢复受损相关

         

 

CHIP与小鼠肾损伤严重程度的关系

在流行病学研究中,非DNMT3A-CHIP(包括TET2JAK2的突变)与AKI结果的相关性最强,因此利用TET2- CHIP和Jak2V617F-CHIP小鼠模型来研究CHIP如何导致肾损伤。

发现实验性缺血性或阻塞性肾损伤后,与TET2Jak2V617F-CHIP小鼠相比,TET2- CHIP和Jak2V617F-CHIP小鼠分别表现出更严重的肾损伤和肾损伤后的恢复受损;

TET2-CHIP和Jak2V617F-CHIP小鼠中,浸润的促炎巨噬细胞引起的更大的局部炎症,这是肾损伤后恢复受损的原因,TET2-CHIP和Jak2V617F-CHIP 小鼠肾脏中几种炎症细胞因子和趋化因子水平升高,主要来自肾脏浸润性巨噬细胞。

此外,scRNA-seq分析中,浸润TET2−/−肾巨噬细胞而非TET2+/+肾巨噬细胞具有NLRP3炎性小体激活和IL-1β产生升高,以及全局炎症和纤维化基因上调。    

图3:TET2造血缺失对小鼠缺血性肾损伤的早期反应

         

 

图4:TET2缺陷巨噬细胞在早期缺血性肾损伤中呈高炎性

         

 

   

图5:造血TET2缺失缺血性肾损伤后肾间质纤维化增加

         

 

图6:造血特异性Jak2V617F小鼠对急慢性肾损伤的反应

在本研究中,首先在三个大型队列中研究CHIP与AKI事件的相关性,在DNMT3A以外的基因(如TET2和JAK2)驱动突变的CHIP中更为明显,MR研究支持了这一结果;然后,在ASSESS-AKI和BioVU队列中显示,CHIP与AKI的恢复受损相关;最后,发现在缺血再灌注损伤(IRI)和单侧输尿管梗阻(UUO) AKI模型中,TET2-CHIP和Jak2V617F-CHIP小鼠模型的AKI严重程度更明显,AKI恢复受损,由CHIP突变肾巨噬细胞的异常炎症反应介导。

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