哈喽各位小伙伴们好呀，孟德尔随机化研究如火如荼，今天小编给大家带来2024年5月4日发表在Nature Communications（IF:16.6）上的又一篇孟德尔范文，在该研究中，作者利用GlycA、肺功能参数、哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的GWAS汇总数据，研究了GlycA与肺功能及呼吸系统疾病的全基因组遗传相关性、潜在因果关系、共享遗传学和功能富集。
研究背景
系统性炎症不仅与健康成人的肺功能受损有关，也与肺病患者的肺功能受损相关。然而，这种关联的机制尚不完全清楚。循环糖蛋白乙酰基（GlycA）是一种核磁共振（NMR）光谱信号，反映了在急性和慢性炎症状态下，急性期反应蛋白上N-聚糖侧链数量和复杂性的综合变化。因此，它在提供疾病活动和病理生理过程的见解方面具有潜力。GlycA作为系统性炎症的血清生物标志物，越来越受到关注，并被发现有助于改善各种疾病（包括心血管疾病、癌症和全因死亡率）的风险预测。然而，GlycA与肺功能和呼吸系统疾病的关联尚待研究。
通过利用遗传交叉性状分析方法和大规模基因组数据，不仅可以调查GlycA与肺功能及呼吸系统疾病的关联，还可以在分子水平上（例如，遗传成分）评估上述关联的潜在机制。具体而言，cross-trait LD Score regression （连锁不平衡回归分析，LDSC）可以估计性状之间的遗传相关性，提供有用的病因学见解，并帮助优先确定因果关系；而交叉性状荟萃分析可用于识别解释观察到的遗传相关性的SNP共享信号。此外，双样本孟德尔随机化（MR）已被广泛用于研究两个性状之间是否存在因果关系。
研究结果
GlycA和其他炎症生物标志物与肺功能参数、哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）之间的全基因组遗传相关性
作者首先使用LDSC评估了GlycA与肺功能参数、哮喘和COPD的共享遗传力（图1）。总体而言，GlycA与肺功能参数和呼吸系统疾病表现出中等程度的遗传相关性。具体来说，GlycA与两个肺功能参数FEV1和FVC呈显著的负遗传相关性，与哮喘和COPD呈显著的正遗传相关性。而GlycA与FEV1/FVC和PEF呈较弱相关性。
当将分析扩展到其他炎症生物标志物或急性期反应物时，发现hsCRP也与所有肺功能参数呈现中等程度的显著遗传相关性。白细胞（WBC）与FEV1、FVC和PEF呈弱遗传相关性。白蛋白与FEV1、哮喘和COPD呈显著遗传相关性。然而，纤维蛋白原与任何肺功能参数和呼吸系统疾病（哮喘和COPD）均无显著遗传相关性。使用非重叠队列的GWAS汇总统计数据进行的敏感性分析显示出与总体遗传相关性一致的结果。
图1. LDSC分析炎症生物标志物与肺功能参数（FEV1、FVC、FEV1/FVC比值和PEF）、哮喘和COPD的全基因组遗传相关性
GlycA和其他炎症生物标志物与肺功能参数、哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的分区遗传相关性
接下来，作者根据11个功能类别进行了分区遗传相关性分析，以进一步探讨观察到的显著遗传相关性是否归因于某些特定的功能区域（图2）。总体而言，分区遗传相关性分析的结果与总体遗传相关性一致，显示GlycA、hsCRP和白蛋白在多个功能类别中与肺功能或呼吸系统疾病具有显著的遗传相关性，而白细胞和纤维蛋白原在多重检验校正后未表现出显著的分区遗传相关性。观察到GlycA与FEV1、FVC、哮喘和COPD在DGF、DHS、胎儿DHS、TFBS和转录区域具有显著的分区遗传相关性。hsCRP与肺功能参数和呼吸系统疾病的显著分区遗传相关性在所有11个功能类别中均有观察到，而白蛋白的显著遗传相关性主要归因于DGF、DHS、胎儿DHS。
图2. LDSC分析GlycA和其他炎症生物标志物与肺功能参数、哮喘和COPD的分区遗传相关性
GlycA和其他炎症生物标志物与肺功能参数、哮喘和COPD的交叉性状荟萃分析
为了进一步探讨在对GlycA、hsCRP和白蛋白与肺功能或呼吸系统疾病的LDSC分析中观察到的显著遗传相关性背后的共享遗传变异体的存在，作者进行了GlycA、hsCRP和白蛋白与其遗传相关性状的交叉性状荟萃分析。总共分别鉴定出了GlycA与FEV1、FVC、哮喘和COPD的12个、14个、4个和1个显著的独立共享基因位点。在这些共享位点中，八个位点（chr3p21.31, chr4p15.32, chr4q21.3, chr6p22.1, chr6p21.32, chr9q34.2, chr16q22.1, 和 chr19q13.32）在GlycA、FEV1和FVC之间是共享的。在chr19q13.32这个基因富集区域，观察到了GlycA与FEV1和FVC共享的相同主导SNP（rs157595），该区域包含TOMM40-APOE-APOC1基因。上述显著共享位点中的六个（chr1p36.11, chr3p21.31, chr4p15.32, chr6p22.1, chr10q21.3, 和 chr19q13.32）可能是肺功能、哮喘或COPD的候选位点。
接着，作者评估了hsCRP和白蛋白与其显著相关的肺功能参数和呼吸系统疾病的共享遗传变异体。总共鉴定出了hsCRP与FEV1、FVC、FEV1/FVC比值、PEF、哮喘和COPD的60个、75个、47个、50个、16个和7个共享位点，以及白蛋白与FEV1、FVC、哮喘和COPD的32个、44个、8个和2个共享位点。
值得注意的是，鉴定出的GlycA与肺功能参数和呼吸系统疾病的多数共享位点也被鉴定为hsCRP与至少一个肺功能参数或呼吸系统疾病的共享位点。例如，chr8p23.1也是hsCRP与FEV1/FVC比值、PEF和COPD的共享位点。作者还发现GlycA和FVC之间的14个共享位点中有11个位点也在hsCRP和FVC之间共享，这可能表明GlycA和hsCRP在与肺功能和呼吸系统疾病相关的观察关联中具有相似的共享通路。
全转录组关联研究
作者进行了全转录组关联研究（TWAS），以识别GlycA与其显著相关的肺功能参数和呼吸系统疾病在基因水平上的遗传重叠。GlycA在FEV1、FVC、哮喘和COPD中共享的基因中分别鉴定出57个、43个、21个和28个显著的TWAS基因。大多数这些共享的TWAS基因是从心血管系统、神经系统和呼吸系统组织的基因表达数据中鉴定出来的。
位于chr1q21.3的IL6R（主导SNP：rs7529229）在GlycA和哮喘之间共享。IL6R编码白细胞介素6（IL6）受体复合物的一个亚单位。位于chr8p23.1的SOX7编码SOX（SRY相关HMG-box）家族的转录因子成员，这些转录因子参与调控胚胎发育和细胞命运的决定。
作者进一步分析扩展hsCRP和白蛋白，并在基因水平上鉴定了hsCRP和白蛋白的共享遗传学。具体来说，发现hsCRP在FEV1、FVC、FEV1/FVC比值、PEF、哮喘和COPD中分别有143、119、112、82、35和30个显著的共享TWAS基因，白蛋白在FEV1、FVC、FEV1/FVC比值、PEF、哮喘和COPD中分别有56、63、58、49、11和7个显著的共享TWAS基因。
有趣的是，通过将这些限制为在联合/条件测试后具有独立信号的共享基因，作者发现有16个和9个基因位点在hsCRP和白蛋白与肺功能参数、哮喘和COPD之间共享的同时，也对GlycA显著（包括chr1q21.3、chr1q41、chr3p21.31、chr4p16.3、chr5q14.1、chr5q31.1、chr8p23.1、chr9q34.2），这表明在解释这些炎症生物标志物或急性期反应蛋白与肺功能参数、哮喘和COPD的关联中，可能存在相似的生物途径。
功能富集分析
为了研究交叉性状荟萃分析中共享基因的生物学途径，作者评估了GlycA与肺功能参数和呼吸系统疾病共享基因在GO生物学过程中的富集情况。观察到GlycA与肺功能参数和哮喘之间存在一些显著的共享途径，但与COPD无关。与鉴定的共享位点的基因功能一致，GO生物过程和KEGG通路突出了GlycA与肺功能参数和呼吸系统疾病共享的几个常见途径，包括抗原处理和呈递、炎症反应、干扰素-γ介导的和T细胞受体信号通路。
为了进一步评估GlycA与肺功能参数和呼吸系统疾病的共享信号在不同细胞类型中的相对富集情况，作者随后将GARFIELD应用于对ENCODE3和Roadmap Epigenomics中的424个细胞系和原代细胞类型的开放染色质（DHS）热点区域进行通用调控注释（图3）。与共享信号的功能和通路分析一致，作者从GARFIELD得到的结果显示，在血液、上皮、成纤维细胞、胎儿胸腺、胎儿脾脏和胎儿肠组织中存在显著的富集。
图3. 富集环形图，用于显示与GlycA显著遗传相关的特征
孟德尔随机化
最后，作者使用双向孟德尔随机化（MR）分析，以探讨GlycA与肺功能参数及呼吸系统疾病之间的因果关系（见表1）。分析显示，GlycA的遗传升高与肺功能下降显著相关，并且增加哮喘风险，而与COPD无显著关联。反向MR分析显示，FEV1和FVC对GlycA有显著负向影响，但哮喘与GlycA无显著相关性。
然后，作者对hsCRP和白蛋白进行了MR分析，结果显示，hsCRP的遗传性升高与FEV1和FVC显著负相关，同时与哮喘和COPD显著正相关。而白蛋白的升高与FEV1显著正相关，并与哮喘和COPD显著负相关。此外，反向MR显示FEV1和FVC对hsCRP有显著负向影响，而哮喘风险的增加对白蛋白也有显著负向影响。
此外，使用MR_PRESSO的敏感性分析结果与GSMR一致，Steiger方向性测试显示所有因果估计值的方向均正确（即所有PMR-Steiger < 0.05，表明观察到的MR关联的总体方向是正确的）。进一步地，Steiger过滤后的MR结果与GSMR一致，表明GlycA与FEV1和FVC的关联更可能是双向的。
表1. 使用GSMR方法对GlycA、hsCRP和白蛋白与肺功能参数、哮喘和COPD的双向MR估计结果
小编总结
这篇研究结果进一步加深了我们对GlycA在肺功能、哮喘和COPD易感性中的作用的理解，基于LDSC方法、交叉性状荟萃分析和孟德尔随机化研究等工具揭示了显著的遗传基础作用和潜在的共享机制，这些发现可能为肺功能、哮喘和COPD的生物机制提供新的见解。
参考文献：
Yanjun Guo, et al.Genetic association of inflammatory marker GlycA with lung function and respiratory diseases. Nat Commun. 2024 May 4;15(1):3751. doi: 10.1038/s41467-024-47845-w.
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