顶刊聚焦新热点:糖皮质激素

学术   2024-11-13 07:00   北京  
今天给大家介绍一篇发表在Endocrine Reviews的文章Current Challenges and Future Directions in the Assessment of Glucocorticoid Status 影响因子20.3。
这个文章是很有意义的,糖皮质激素可谓临床的万能药,但是从来没有系统的研究过它,也没有很好的进行评估,因此文章进行了详细的研究和讨论。当然做为了解生信人的各位,也知道我们选择这个方向,肯定还是因为有热点可以关注。我们联系到了三个方向的热点,感兴趣的可以直接划到底部。
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一、摘要   
糖皮质激素(GC)以昼夜节律和超昼夜节律分泌,对维持生理稳态起着至关重要的作用,GC的过量和不足都与对健康不利的影响相关。当前对GC状态的评估主要基于临床,通常结合血清皮质醇值,这些值可能会根据正在评估的GC干扰而被刺激或抑制。在皮质醇水平极度变化的情况下,即明显过低或过高的水平,GC功能障碍的症状和体征可能是明显的。然而,当皮质醇GC状态值的干扰不太极端时,比如在评估GC替代治疗方案的优化时,症状和体征可能更加微妙或非特异性。目前评估GC状态的工具最适合识别深刻的干扰,但可能缺乏确认最佳GC状态的敏感性。此外,单一皮质醇值不一定反映个体的GC状态,因为它们受到个体间和个体内变异的影响,不考虑皮质醇分泌的脉冲性质、结合蛋白的变异,或由11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)活性决定的局部组织浓度,以及GC受体敏感性。   
在本综述中,我们评估了可能的替代方法,用于评估不完全依赖于循环皮质醇水平测量的GC状态。我们讨论了代谢组学特征变化、miRNA、基因表达、表观遗传学以及其他新颖生物标志物如GDF-15和骨钙素的潜力,这些未来可能有助于客观分类GC状态。      

 

    
二、HPA-轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)
HPA轴指的是下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis),它是人体内分泌系统中一个关键的调控系统,负责响应压力和维持身体的生理平衡。HPA轴涉及几个关键的激素和器官:
1. 下丘脑(Hypothalamus):这是大脑的一部分,它产生促肾上腺皮质激素释放激素(CRH),这是一种刺激垂体前叶的激素。
2. 垂体前叶(Pituitary Gland):接收到来自下丘脑的CRH后,垂体前叶会分泌促肾上腺皮质激素(ACTH),这是一种作用于肾上腺皮质的激素。
3. 肾上腺(Adrenal Glands):肾上腺位于肾脏的上方,分为皮质和髓质两部分。接收到ACTH后,肾上腺皮质会分泌包括糖皮质激素(如皮质醇)和矿皮质激素(如醛固酮)在内的多种激素。这些激素帮助身体应对压力,调节血糖水平,控制炎症反应,以及维持电解质平衡。   
HPA轴的功能是通过一个负反馈机制进行调节的,确保身体在压力状态下能够迅速做出反应,同时在压力解除后恢复正常的生理状态。当身体经历压力时,HPA轴会被激活,导致皮质醇水平升高,这有助于身体应对压力源。然而,长期的HPA轴过度激活与多种健康问题相关,包括心血管疾病、代谢综合征、抑郁和焦虑等。
在医学上,HPA轴的功能可以通过各种测试来评估,例如通过测量血液中的ACTH和皮质醇水平,或者通过进行刺激测试(如合成ACTH刺激测试)来评估肾上腺的功能。这些测试有助于诊断和治疗与HPA轴相关的疾病,如艾迪生病(Addison's disease,肾上腺皮质功能减退)和库欣综合征(Cushing's syndrome,肾上腺皮质功能亢进)。
三、GC 信号通路
糖皮质激素(GC)信号通路是细胞对GC激素响应的分子机制,涉及一系列的步骤,从激素的产生、运输、进入细胞、与受体结合,到最终影响基因表达。
以下是GC信号通路的详细介绍:
1. 激素产生与分泌: 肾上腺皮质在HPA轴的调控下产生GC,主要的GC是皮质醇在人类,和皮质osterone在啮齿类动物。
2. 激素运输: GC通过血液循环运输到全身各处。大多数GC与血浆中的皮质类固醇结合球蛋白(CBG)结合,小部分与白蛋白结合,只有一小部分以游离形式存在。
3. 细胞膜穿透: GC由于其脂溶性,能够自由扩散穿过细胞膜进入细胞内部。
4. 受体结合: GC进入细胞后,与细胞质中的糖皮质激素受体(GR)结合。GR是一种核受体,通常与热休克蛋白90(HSP90)和其他蛋白形成复合体。
5. 受体激活与核转位:GC与GR结合后,GR发生构象变化,与HSP90解离,暴露出核定位信号,GR二聚体随后转移到细胞核。
6. 基因调控: 在细胞核内,GR与DNA上的糖皮质激素反应元件(GRE)结合,激活或抑制特定基因的转录。GR可以: 直接与GRE结合,激活或抑制基因表达。与已结合到DNA上的其他转录因子相互作用,如与AP-1(激活蛋白-1)或NF-κB(核因子κB)复合体结合,抑制其激活的基因表达。
7. 非基因组效应:除了经典的基因组效应外,GC也能通过快速的非基因组机制影响细胞功能,如通过膜受体或影响细胞内信号传导途径。
8. 负反馈调节:GC作用于HPA轴的多个层面,包括下丘脑和垂体,通过负反馈机制调节自身的分泌。
9. 代谢与清除:GC在肝脏等组织中被代谢,通过肝脏和肾脏清除。
10. 组织特异性效应:不同组织中11β-HSD酶的活性不同,这些酶可以将活性GC转化为非活性形式,或者反之,从而在不同组织中调节GC的局部浓度。
GC信号通路的精细调控对于维持机体的稳态至关重要,它参与了对压力的响应、炎症的控制、代谢的调节以及许多其他生理过程。然而,GC信号通路的失调可能导致多种疾病,包括代谢综合征、糖尿病、骨质疏松症和心血管疾病等。因此,了解GC信号通路对于开发治疗这些疾病的策略非常重要。    
四、肿瘤应用中的作用
糖皮质激素(GC)在肿瘤治疗中的使用主要是基于它们的抗炎和免疫抑制特性。以下是糖皮质激素在肿瘤治疗中的一些作用:
1. 抗炎作用:糖皮质激素能够减少炎症反应,这在肿瘤治疗中有助于减轻由肿瘤本身或治疗引起的炎症症状。
2. 免疫抑制:糖皮质激素能够抑制免疫系统的活性,减少免疫系统对肿瘤细胞的攻击,这在某些情况下可以用于控制与肿瘤相关的自身免疫反应。
3. 减轻副作用:在某些癌症治疗中,如化疗或放疗,糖皮质激素可用于预防或减轻治疗过程中可能出现的副作用,例如恶心、呕吐、水肿和疼痛。
4. 改善症状:对于某些晚期癌症患者,糖皮质激素可以用来改善他们的整体症状,提高生活质量。
5. 治疗特定的肿瘤相关疾病:例如,糖皮质激素可用于治疗淋巴瘤患者中的某些症状,或用于控制某些内分泌肿瘤引起的激素过多症状。   
然而,值得注意的是,虽然糖皮质激素可以提供短期的症状缓解和改善生活质量,但它们并不针对肿瘤细胞本身,因此不被视为肿瘤治疗的主要手段。此外,长期使用糖皮质激素可能会带来一些副作用,如体重增加、高血糖、肌肉萎缩和骨折风险增加等。
GC信号通路的失调可能导致多种疾病,包括代谢综合征、糖尿病、骨质疏松症和心血管疾病等
五、生物信息如何切入
首先可以想到的文章提供了GC相关的通路,通路中的基因,就可以定义为糖皮质激素相关的基因,相当于我们获得了一系列感兴趣的基因集,那么系统评价下这些基因在肿瘤、疾病中的诊断,预后,耐药,转移的作用就很重要。常见的思路就是生信人之前推广过的signature系列,常规转录组,单细胞都可以。
然后稍微深入一点,虽然已经知道糖皮质激素是万能药,然后也知道它的作用,那么是不是可以从孟德尔随机的情况去探究下,它与哪些疾病有关,甚至说稍微深入一点做为中介去做中介孟德尔随机。这个思路相当于第一个来说,就稍微升级一点。
最后更为系统的研究,应该是提出A-B-C的逻辑来研究。我们知道使用糖皮质激素还会影响脂肪组织,那么问题就可以稍微延申下,糖皮质激素是如何影响脂肪分泌某种物质来影响其他的,比如脂代谢
总之这个文章提出的这个新的方向,总是能挖掘出很好的方向,大家感兴趣的欢迎添加生信咨询更多课题设计方案和热点。  
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生信人
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