编译自：Nature Aging. Published August 2024
南洋理工大学李光前医学院助理教授申小涛，与斯坦福大学Michael P. Snyder教授团队合作在Nature Aging期刊上发表了题为“Nonlinear dynamics of multi-omics profiles during human aging”的研究论文。
该研究对108名年龄在25至75岁之间的参与者进行了长达6.8年的随访，系统收集了蛋白质组学、转录组学、代谢组学、脂质组学、微生物组（包括粪便、皮肤、口腔和鼻腔微生物组）以及细胞因子和临床实验数据。研究发现，衰老过程表现出明显的非线性特征，特别是在44岁左右和60岁左右，衰老相关的分子标志物发生了急剧变化。44岁时，心血管疾病、脂质代谢和酒精代谢等通路出现显著变化；60岁时，免疫调节和碳水化合物代谢等领域的分子活动发生转变。这些结果表明，衰老并非线性进行，且在特定年龄节点的分子变化对衰老相关疾病的发生起到了关键作用。研究为理解衰老机制提供了新视角，并为延缓衰老和防治衰老相关疾病提供了潜在的分子靶点。
Fig.1 a-c. 108名参与者多组学样本收集情况
衰老的非线性轨迹：从“突然老了”到分子剧变
研究者对108名参与者进行了生物样本收集和多组学分析，跟踪时间从最短的1.7年到最长的6.8年不等。研究共收集了5405份样本，涵盖了血液、粪便、皮肤拭子、口腔拭子和鼻拭子，并生成了超过2.4亿个数据点（包括外周血单核细胞的转录组学、血浆的蛋白质组学、血浆的代谢组学、血浆的细胞因子、血浆的临床实验室检测、血浆的脂质组学、粪便微生物组、皮肤微生物组、口腔微生物组和鼻微生物组）。
通过对多组学数据的系统性纵向分析，本研究发现了衰老过程中的两个显著转折点：44岁和60岁。在这两个关键年龄段，研究涵盖的人体多数分子和微生物（81.03%）均发生了急剧变化，仅有少数指标（6.6%）维持线性变化。这一发现强调了在研究人类衰老时，考虑非线性变化的重要性。
Fig.1 d-g. 样本多组学数据分析
聚类分析：显示多组学非线性衰老
研究者通过平滑处理和模糊C-均值聚类识别出11个随年龄变化的分子轨迹，其中3个轨迹包括展现了跨越整个生命周期的清晰模式，特别是在55-60岁之间出现了显著的转折点。这三个轨迹中的大多数分子主要由转录组学分子组成，可能由于转录本主导了多组学数据(11,305中有8,556个，75.7%)。
同时，研究者关注到由于女性的绝经期通常发生在45至55岁之间，这与所有三个聚类的主要过渡点相吻合，可能会影响结果。因此，研究者分别对男性和女性的数据进行了聚类分析，发现两者的聚类模式相似，这表明大约55岁时的转折点不仅仅与女性更年期有关，而是衰老过程中男女共同的特征。此外，研究者还进行了两项额外的聚类分析：一项仅关注转录组数据，另一项则排除转录组数据，结果表明无论是否包含转录组数据，三类聚类的配置几乎完全相同，这进一步验证了这些聚类的稳健性，并表明它们不仅仅是由转录组数据驱动的，而是在多个组学平台上都能一致呈现。
Fig2. 聚类揭示了人类衰老过程中多组学谱的非线性变化
多组学技术：解码衰老的动态复杂性
在聚类基础上，研究者进一步通过多组学数据分析揭示的衰老相关功能模块及其生物学意义。在聚类2中，功能模块集中在GTP酶活性、组蛋白修饰和苯丙氨酸代谢，与心血管疾病、肾功能下降和2型糖尿病的风险增加密切相关，这表明衰老过程中代谢和细胞功能的改变与心血管疾病、肾功能下降和2型糖尿病风险的增加有重要联系。聚类4中的功能模块涉及氧化应激和不饱和脂肪酸代谢，这些变化与心血管疾病和脑功能衰退的风险相关，提示氧化应激和脂质代谢异常在衰老过程中扮演着关键角色。聚类5中的功能模块则与mRNA稳定性和自噬过程相关，揭示衰老过程中的氧气输送能力非线性下降与细胞修复机制的变化密切相关。这些发现为衰老机制提供了新的视角，并帮助识别了衰老过程中的重要生物学通路。
此外，通过对不同组学数据（转录组学、蛋白质组学和代谢组学）的整合分析，研究者验证了各功能模块的稳定性和一致性。这些功能模块不仅在单一组学数据中得到体现，而且在多个组学平台中均表现出一致的动态变化，增强了分析结果的可靠性。最终，这些跨组学的数据分析揭示了衰老过程中关键生物学过程和分子轨迹，为衰老相关疾病的早期诊断和治疗提供了潜在的生物标志物和靶点。
Fig3. 多组学数据功能分析揭示衰老过程中关键的生物学模块
非线性衰老的分子机制与“波浪模型”
通过分析这些多组学数据，研究者首次提出了衰老的“分子波浪”模型。在这一模型中，分子变化并非均匀发生，而是在特定年龄段形成波峰。例如，44岁和60岁分别代表了代谢功能和免疫功能的两个重要波峰。在这两个节点上，大量分子表现出显著变化，而在其他年龄段则相对平稳。这种波动不仅为衰老的非线性特征提供了量化依据，也解释了临床观察中疾病风险突然升高的现象。
Fig.4 a. 衰老过程中差异表达的分子和微生物数量。鉴定出44岁和60岁时的两个局部波峰。b,c.通过不同的统计参数和窗口设置，验证了这一波峰现象的稳健性，突出了多组学数据在这两个关键节点的非线性变化。
更重要的是，研究还发现了一些特定的功能通路与衰老的非线性变化密切相关。例如，在44岁节点，脂质代谢功能显著下降，而咖啡因代谢能力也在此时减弱，这可能是生活方式与生理功能交互作用的结果。60岁节点则标志着自噬调控、mRNA稳态和氧化应激水平的显著变化，与免疫衰退和慢性疾病的爆发密切相关。
Fig.5 a 人类寿命中与衰老相关的分子波的功能分析。波峰1和波峰2的通路富集和生物功能模块分析。
总结
这项研究通过多组学数据的纵向整合，揭示了人体衰老过程中两个显著的非线性转折点及其分子机制。这不仅挑战了传统的线性衰老假设，还提出了一种全新的衰老模型，为未来的衰老研究和健康管理提供了新方向。研究表明，衰老并非缓慢均匀地发生，而是存在着关键节点的显著变化。这一发现强调了精准干预的重要性，或将为实现“健康老龄化”目标奠定坚实基础。
从分子到健康：研究的实践意义
这些发现不仅丰富了我们对衰老过程的理解，也为个性化健康管理提供了具体建议。在44岁和60岁这两个关键节点，研究建议加强代谢和免疫相关的健康干预措施。例如，在44岁左右，人们可能需要通过增加运动和优化饮食来维护心血管健康，同时减少酒精摄入以减轻代谢负担。在60岁左右，重点应放在预防与免疫和肾功能相关的疾病，例如通过抗氧化剂和膳食调控来减轻炎症。此外，这些关键节点还可以作为制定早期干预策略的重要时间点，帮助延缓衰老相关疾病的发生。
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