Adv Sci | 肥胖患者肝脏药物代谢受损是降尿酸药物苯溴马隆特异性加剧肥胖个体药物肝损伤的重要原因

学术 2024-12-08 14:30 四川

苯溴马隆（Benzbromarone, BBR）是一种尿酸转运蛋白URAT1抑制剂，其通过抑制肾小管对尿酸的再吸收，从而促进尿酸排泄，有效降低血中尿酸浓度。作为临床仅有的几种用于治疗痛风和高尿酸血症的药物之一，苯溴马隆自1970年上市后广泛应用于临床降尿酸治疗。然而，苯溴马隆长期用药易导致患者肝毒性，近年来在欧美退市被限制使用。由于高尿酸血症发病率逐年升高，降尿酸药物选择有限，在中国、日本等高尿酸血症及痛风发病率较高的东亚国家，苯溴马隆仍是临床降尿酸药物的主要选择之一。因此，有必要进一步深入明确苯溴马隆的肝毒性机制。2018年，中国科学院上海药物研究所王贺瑶研究员课题组报道苯溴马隆特异性诱导肥胖小鼠肝脏脂肪浸润加剧，而相同剂量在正常瘦小鼠中并未引起显著肝毒性，提示苯溴马隆诱导的药物肝毒性（Drug-induced liver injury, DILI）可能具有肥胖特异性。相关文章发表于BBA-Mol Basis Dis （Sun, et al., 2018），并获国际学术论文评估机构“F1000 Prime”的推荐点评。

为了进一步明确苯溴马隆特异性诱导肥胖个体DILI的作用机制，近日，南京医科大学孙鹏副教授、中国药科大学刘嘉莉副教授和中国科学院上海药物研究所徐志建研究员合作，在Advanced Science杂志发表题为Slow Metabolism-Driven Amplification of Hepatic PPARγ Agonism Mediates Benzbromarone-Induced Obesity-Specific Liver Injury的研究论文。

该研究结合多组学、药理学和药代动力学方法，发现苯溴马隆诱导的肥胖特异性DILI主要是通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）信号通路。进一步的体内和体外药代动力学分析表明，自发肥胖db/db小鼠在肝脏中代谢苯溴马隆的能力显著降低。这种降低导致苯溴马隆的肝潴留时间延长，进一步放大了苯溴马隆在肝细胞中的弱PPARγ激动效应，促进肝细胞脂质聚集，从而加剧肥胖小鼠脂肪肝与肝损伤。

鉴于肥胖率在世界范围内的不断升高，本研究为苯溴马隆作为降尿酸药物，尤其在肥胖患者的临床降尿酸药物选择提供了新的理论支持，还对基于苯溴马隆结构衍生物的新型降尿酸药物发现提供了新的药物安全性研究依据。除此以外，本研究还强调了在新药研发中明确肥胖特异性DILI机制的重要需求。尤其是在糖尿病、高尿酸血症等与肥胖密切相关疾病的药物研发中，需要高度重视肥胖或脂肪肝患者中不可预见的药物肝毒性，从而减轻相关风险。

肥胖个体肝脏药物代谢减缓导致苯溴马隆肝脏潴留（图源自Advanced Science）

本研究通讯作者为南京医科大学无锡医学中心/基础医学院孙鹏副教授、中国药科大学药物代谢与药代动力学重点实验室刘嘉莉副教授、中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心徐志建研究员，并得到上海药物研究所王贺瑶研究员、中国药科大学周芳教授的重要支持。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409126

制版人：十一

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