吉兰-巴雷综合征(GBS)是一种罕见但可能危及生命的免疫介导性多发性神经根神经病，也是一种典型的感染后疾病，由细菌或病毒感染引发，例如感染空肠弯曲杆菌或寨卡病毒，与疫情或流行病有关。
GBS 的典型症状是四肢感觉异常、疼痛或无力，并在几天内迅速恶化。约 20% 的患者可能出现四肢无力(四肢瘫痪)和需要机械通气的呼吸衰竭。GBS 还可能影响颅神经并诱发面瘫、眼肌麻痹或延髓无力。GBS 的典型病程包括最初的进展期，随后是稳定期，然后是恢复期(图 1)。
图1 GBS病程
GBS的典型单相病程，其特点是最初的急性期和进展期少于 4 周，随后是数周至数年的平台期和恢复期，并留下残疾。GBS 通常先出现轻度或亚临床感染，这种感染会诱发对神经节苷脂的短暂抗体反应，从而损害周围神经并导致神经功能障碍。患者临床严重程度、病程和结果差异很大。
GBS主要表型是运动感觉，但患者也可能表现为运动为主的 GBS，没有感觉缺陷，或变异型，如 Miller Fisher 综合征(MFS)。
图2 临床模式
由于临床表现的多样性，早期诊断可能具有挑战性。建议检查脑脊液以进行细胞计数、蛋白质水平等排除其他疾病。神经传导检查诊断(NCS)通常会显示周围神经受累的证据。静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和血浆置换(PE)对GBS急性期治疗有效，但尽管接受了这些治疗，患者仍可能死于 GBS，而且相当一部分患者会出现残疾。即使 GBS 通常具有单相病程，2-5% 的患者在首次发病数年后仍会复发。
流行病学
全球发病率和患病率
GBS是全球最常见的急性弛缓性麻痹的病因。据估计，全球每年发病率为1-2 例/100,000 人，主要基于北美和欧洲的研究数据。男性发病率约为女性的1.5 倍。虽然所有年龄组都可能受到影响，但年龄每增加10 岁，GBS的风险会稳步增加20%。在北美和欧洲的老龄化人口中，报告的发病率在60 岁以上的人中最高。然而，在人口较年轻的中低收入国家，GBS最常见于20-40岁的患者。GBS发病率随季节变化，可能与引发该病的感染有关。在北半球，西方、中东和远东国家冬季(1月至 3月)发病率增加被认为是由于呼吸道感染频率增加。相比之下，在中国和印度，夏季(6月至 8月)发病率增加，被认为是由于腹泻频率增加。
GBS全球流行病学
死亡率
GBS 死亡率在2% 至 10%之间，且因地区而异。在欧洲和北美，报告的死亡率为2-7%，而孟加拉国和埃及的死亡率分别为14-17% 和16%。高收入国家和低收入国家之间的这些差异可能是由于低收入国家治疗或专科护理的有限性。例如，在孟加拉国，估计只有 10-12%的患者能够负担得起IVIg 或血浆置换。死亡的危险因素包括高龄、疾病早期严重无力、诊断延迟和机械通气。
前驱事件
病例对照研究显示，多种感染与GBS有关，包括空肠弯曲菌、肺炎支原体、巨细胞病毒、EB病毒、戊型肝炎病毒或寨卡病毒感染。空肠弯曲菌是一种引起腹泻的细菌，是全球最常见的前驱感染，约30% 的GBS患者中发生该感染。肺炎支原体主要引起儿童呼吸道感染，是GBS前期第二常见的前驱感染，约10%的患者发生该感染。其他几种病原体，包括登革热病毒、基孔肯雅病毒、水痘带状疱疹病毒和人类免疫缺陷病毒，以及疫苗接种、恶性肿瘤、创伤和手术，特别是骨骼和消化器官手术，与GBS有关。GBS和怀孕、过敏之间的关系缺乏确凿证据。
大多数疫苗与GBS的发展无关。包括其他季节性流感疫苗、麻疹和麻疹-腮腺炎-风疹(MMR)疫苗、人乳头瘤病毒疫苗和四价脑膜炎球菌疫苗，每百万接种疫苗的人中可能增加不到1例GBS的风险。此外，就流感而言，多项研究表明，接种疫苗的人群GBS的发病率低于未接种疫苗的人群。这表明流感疫苗接种在人群层面上对预防GBS具有整体保护作用，其作用是通过预防流感感染来实现的。
诊 断
临床表现
典型的运动感觉和运动型GBS的临床特征是进行性肢体迟缓性瘫痪和反射消失。感觉丧失也存在于运动感觉型中，但在纯运动型中不存在。最严重的患者还会出现呼吸衰竭和自主神经功能障碍。相比之下，MFS(GBS最明显的变异型)的临床特征是眼肌麻痹、共济失调和反射消失的三联征。不同临床表现的原因在一定程度上与患者的抗糖脂抗体类型及其前驱感染疾病有关。例如，空肠弯曲菌感染患者具有抗GM1 和抗 GD1a抗体，易患运动和轴突型GBS，而具有抗GQ1b IgG 的患者则会出现MFS 的临床特征。
诊断标准
实验室检查结果
脑脊液分析：
GBS患者的脑脊液特征性表现是蛋白-细胞分离，脑脊液蛋白水平升高(>0.45 g/l)，白细胞计数正常(通常<5个细胞/μl)。然而，患者在疾病发作的第一周内脑脊液蛋白水平可以正常，这并不能排除诊断。重要的是，脑脊液细胞增多(>50个细胞/μl)一般是不典型的，应该提醒临床医生考虑其他鉴别诊断，包括传染性多发性神经根炎或恶性软脑膜转移等浸润性过程。
神经生理学研究：
NCS 有助于确定是否存在多发性(神经根性)神经病，从而支持对GBS的诊断。GBS更具特异性的神经生理学特征往往出现较晚(4周后)，包括远端复合肌肉动作电位持续时间延长、间接放电(A波)和腓肠神经保留(特异性91-98%)，这表现为正常的腓肠感觉神经动作电位但异常或缺失的正中和/或尺神经感觉神经动作电位。该特征出现在GBS的所有亚型中。
抗 体：
有几项研究描述了GBS 与特异性抗体的关联，但大多数在常规临床实践中价值有限。但针对GQ1b 的血清IgG 血清学检测，据报道，该检测对MFS 或MFS-GBS 重叠综合征具有100%的特异性。建议进行此项检测，以便在有条件的情况下进行早期诊断。对于对治疗反应不佳或病情继续进展或复发的患者，可以考虑检测针对结节和结旁抗原(包括接触蛋白1、接触蛋白1-接触蛋白相关蛋白1 复合物、神经束蛋白155、神经束蛋白140-神经束蛋白186、接触蛋白相关蛋白1)的抗体。根据筛查的广泛性和目前的方法，30-80%的 GBS患者未检测到血清抗体。
管 理
临床过程和结局的预测
GBS通常具有特征性的单相病程，但进展和恢复速度在患者之间差异很大。以前与不良预后相关的因素包括高龄、急性期严重残疾和无力、颅神经受累、前驱感染空肠弯曲菌或巨细胞病毒、神经节苷脂GM1 和GD1a 抗体、神经丝轻链水平增高(NfL)、基因多态性(MBL2 基因)和电生理特征(复合肌肉动作电位幅度降低和运动神经兴奋性降低)。此外，对治疗的反应各不相同。对于IVIg，这在一定程度上与其药代动力学有关，因为GBS 患者的IgG消耗率越高，恢复越差。一般来说，结局是由与早期免疫介导的神经损伤的严重程度、治疗和神经再生能力相关的因素的组合来决定的。
Erasmus GBS 呼吸功能不全评分(EGRIS)是一个准确且经过验证的预后模型，可确定风险个体GBS 患者第一周内呼吸衰竭的发生风险。目前的EAN-PNS指南建议使用预后模型来计算每个患者的呼吸衰竭风险。预测风险有助于将患者分流到高级护理或重症监护病房，并防止紧急插管。4周、3 个月和6 个月时无法行走的风险可在入院时使用改良的Erasmus GBS 结果评分(mEGOS)计算。
在疾病的早期进展阶段，GBS应被视为医疗紧急情况。约25% 的患者出现延髓无力，可能导致上呼吸道阻塞并需要插管。呼吸肌无力可能导致约20% 的患者呼吸衰竭，并且可能非常隐匿。约25% 的患者出现自主神经功能障碍，可能导致心率和血压严重波动并导致循环衰竭。在考虑对GBS进行特定治疗之前，需要确保所有生命功能。根据呼吸衰竭或自主神经不稳定的风险因素，患者抵达医院后可能需要转入重症监护病房。对于每位疑似GBS 的患者，建议在疾病进展阶段监测以下项目：用力肺活量(至少每4小时一次)、单次呼吸计数、最大吸气和呼气压力(如果可能)、心率和血压、临床检查(至少每天一次)和常规实验室检查。
治 疗
静脉注射免疫球蛋白和血浆置换都旨在防止免疫系统进一步损害周围神经，并且被认为对GBS 具有同等效果。没有证据表明皮质类固醇对GBS 有效。没有证据表明，GBS患者应根据其特定的临床变异或电生理亚型接受不同的治疗。血浆置换的潜在禁忌症是血流动力学不稳定，而静脉注射免疫球蛋白的禁忌症是免疫球蛋白A 缺乏症和/或之前的严重过敏反应。在初步免疫治疗后，大多数患者病情稳定或开始好转。无法独立行走的患者在静脉注射免疫球蛋白后4 周、3个月和 6个月分别有 45%、70%和 81%的患者恢复行走能力。尽管早期有所改善，但相当一部分患者仍会存在影响其生活质量(QoL)的持续性功能缺陷和限制。
初始治疗反应不足
患者可能在接受血浆置换或静脉注射免疫球蛋白的初始治疗期间或治疗后不久病情进展，或没有表现出任何临床反应的迹象。在目前的实践中，这些患者有时会接受第二疗程治疗。目前，没有证据表明在这种情况下额外治疗是有效的。对于预后不良的患者，第二疗程静脉注射免疫球蛋白对康复没有益处，但会增加严重不良反应的风险，尤其是血栓栓塞事件。
也不建议首次接受IVIg 治疗的患者开始血浆置换治疗，反之亦然。对于在无力发作后病情持续进展超过4周的患者，需要考虑进行额外的诊断检查以排除其他原因，特别是检测血清中针对结旁和结蛋白的抗体以排除自身免疫性结旁病。
需要将缺乏治疗反应与患者在治疗后表现出最初的临床稳定或恢复，但随后出现再次恶化的情况区分开。部分患者会发生治疗相关波动(TRF)。因此，建议使用第二疗程的相同疗法治疗TRF。一些GBS 患者可能有多达两次TRF，通常发生在无力发作后8 周内。对于TRF ≥3 次或8 周后病情恶化的患者，应考虑CIDP 的诊断。GBS复发可能发生在第一次发作数年后，治疗方法与初次治疗类似。
预防并发症
当患者入院后需要每天进行临床检查，以防止延髓麻痹患者窒息、面瘫患者角膜溃疡、自主神经功能障碍患者心律失常和尿潴留、血栓栓塞并发症(包括深静脉血栓形成和肺栓塞)、无法移动患者的便秘、挛缩和压疮以及所有患者的院内感染和低钠血症。疼痛是GBS疾病各个阶段的常见并发症，甚至可能是无力之前的症状。疼痛可表现为多种形式，包括根性、神经性、肌源性或肌腱性疼痛。GBS神经性疼痛的首选治疗是加巴喷丁类药物(加巴喷丁或普瑞巴林)或三环类抗抑郁药(排除心律失常后)。
生活质量
疲劳是GBS 的一个重要并发症，尤其是在恢复期，可能发生在多达60% 的患者身上。尽管评估GBS 精神症状的研究有限，但经常报告压力、焦虑、抑郁、精神病和睡眠障碍，比例不一。这些症状通常在GBS的急性期开始，无论运动无力的严重程度和身体恢复情况如何，都可能发生。残留症状对日常生活、工作和社会活动有广泛影响，可在发病后持续数年。患者报告的相关变化的主要原因是缺乏力量、感觉障碍和心理问题，如抑郁、冷漠或注意力不集中。
健康相关生活质量的任何改善所需的平均时间为6 个月至 6年，最显著的改善报告发生在GBS 发病的第一年。女性、年龄 > 50 岁和重症监护治疗与长期生活质量较差有关。GBS急性期疾病严重程度和肌无力与长期生活质量之间的相关性尚有争议，尚未证实。
展 望
宣武医院
神经内科副主任医师，副教授，硕士生导师
北京大学医学部八年制博士毕业
Mayo Clinic Neuromuscular Research Lab Visiting Fellow
主持国自然课题2项
北京神经内科学会神经肌肉与遗传专业分会常务委员
邸丽教授点评
GBS是神经科常见的疾病，这篇综述带我们回顾了GBS全貌，对指导临床实践有一定帮助。本文中提到的Erasmus GBS 呼吸功能障碍评分(EGRIS)和改良的Erasmus GBS预后评分(mEGOS)建议推广使用，有利于对GBS患者进行危象分层和处理。
治疗方面是临床医生最关注的问题，基于目前的证据，血浆置换和IVIg是被证实有效的免疫治疗方法。没有证据表明皮质类固醇或其他免疫治疗方法对GBS有效。IVIg和血浆置换均用于防止免疫系统对周围神经造成进一步损害，在GBS的治疗中被认为效果相当。
对IVIg治疗早期无反应的患者，接受第二疗程IVIg治疗，可能无益，还会增加严重不良反应的风险。也不建议首次接受 IVIg 治疗的患者改为血浆置换治疗。此时需要重新考虑诊断，有无自身免疫性郎飞结病或其他疾病可能。
明确GBS诊断后，仍然治疗效果不佳的患者，本文并没有提出治疗建议。考虑到GBS对更好治疗手段的迫切需求以及其他自身免疫性疾病治疗方面取得的重大进展，目前IgG抗体切割酶或补体抑制剂等新疗法在 GBS 中的疗效正在评估中，2023年国外已经开始FcRn拮抗剂治疗GBS的2期临床试验，国内临床研究正在筹备中。也期待更多中国研究率先发表研究成果。
参考文献：
1.Leonhard, S.E., Papri, N., Querol, L. et al. Guillain–Barré syndrome. Nat Rev Dis Primers 10, 97 (2024). https://doi.org/10.1038/s41572-024-00580-4
