观点
退行性病与再生
揭示靶激酶和激酶调节的信号通路
美国德克萨斯大学Chun-Li Zhang团队
由于肌萎缩侧索硬化是一种成人发病的神经退行性疾病，因此与衰老相关的人类运动神经元在对该疾病进行建模和确定潜在治疗方法方面将具有优势。近年来，科学家们已经能够通过涉及操纵关键命运决定因素的各种策略，直接将人类皮肤成纤维细胞转化为患者特异性神经元。这些神经元的一个显著特征是它们保留了与衰老相关的特征，这些特征反映在转录组学、表观遗传学和线粒体上。这与源自诱导多能干细胞的神经元形成鲜明对比，后者被重置为胚胎阶段并失去与衰老相关的细胞特征。与衰老相关的人类神经元的应用可能有助于探索和确定神经退行性疾病中最有前途的机制和靶途径。
来自美国德克萨斯大学Chun-Li Zhang团队最近对生物活性小分子化学库进行了高通量筛选。通过这种方法，鉴定了一种神经保护化合物，并证明 MAP 激酶激酶激酶 (MAP4K) 可以作为治疗肌萎缩侧索硬化的治疗靶点。先导化合物 Hit3，正式名称为 K02288，作为 MAP4K 抑制剂发挥作用，调节 MAP4Ks-HDAC6-TUBA4A-RANGAP1 通路，以恢复 RAN GTP 酶激活蛋白 (RANGAP1) 和疾病相关蛋白 TAR DNA 的亚细胞分布-结合蛋白43。最终，MAP4K 抑制可以保护运动神经元并延长肌萎缩侧索硬化动物模型的寿命。重要的是，体内激酶抑制显著延长肌萎缩侧索硬化动物的寿命。衰老相关人类神经元在治疗鉴定和机制研究中是有价值的。未来需要药物化学来开发这种先导化合物作为治疗人类肌萎缩侧索硬化患者的药物。激酶的突变形式也可以作为一种基因疗法来开发，因为它们具有显著的负面作用，可以提高人类肌萎缩侧索硬化运动神经元的存活率。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年8期发表。
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https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.389639
引用本文：
Ma S, Zhang CL (2024) MAP4K inhibition as a potential therapy for amyotrophic lateral sclerosis. Neural Regen Res 19(8):1639-1640. doi.org/10.4103/1673-5374.389639
