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近日，中南大学生命科学学院医学遗传学研究中心、湖南家辉遗传专科医院首席科学家梁德生教授团队在国际高质量学术期刊《MedComm》上发表了嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞治疗研究的最新进展，文章题为“iPSC-derived NK cells with site-specific integration of CAR19 and IL24 at the multi-copy rDNA locus enhanced antitumor activity and proliferation”（在多拷贝rDNA位点定点整合CAR19和IL24的iPSCs衍生NK细胞增强了抗肿瘤活性和增殖能力）。中南大学生命科学学院博士研究生张昱萱和施庆鑫为该论文的共同第一作者，中南大学生命科学学院梁德生教授、邬玲仟教授和胡乾博士后为共同通讯作者。本研究得到了国家重点研发项目、中国博士后科学基金、湖南省自然科学基金等项目支持。![]()
NK细胞作为先天免疫系统的关键效应细胞，具有独特的抗肿瘤活性和发展“现货型”细胞疗法的潜能。通过延续与CAR-T细胞相似的策略，使NK细胞表达靶向特定肿瘤抗原的嵌合抗原受体制备的CAR-NK细胞具有更低的潜在毒性和更广泛的抗肿瘤效果，近年来备受关注。随着CAR结构的不断升级，引入细胞因子或趋化因子受体结构的第四代CAR结构能够改善免疫细胞一些固有缺陷并赋予其额外的特定功能，从而促进肿瘤免疫治疗效果。该课题组前期研究发现细胞因子白介素24（IL24，也称MDA-7）具有广泛的抗肿瘤效果，可以提高免疫细胞活性，有望成为协同CAR-NK细胞进行肿瘤杀伤的有力武器。该研究首次提出IL24和CAR-NK联合治疗策略，在人诱导多能干细胞（iPSCs）的核糖体DNA位点实现双基因打靶和安全高效表达，成功构建CAR19-IL24-iPSCs，并通过建立优化的体外分化和扩增体系获得成熟并具有功能的iPSCs衍生NK细胞（iPSC-derivedNK,iNK）。体内外实验结果表明，CAR19-IL24-iNK细胞表现出更强的肿瘤杀伤能力，同时具有抗凋亡特性，提高了CAR-NK细胞的增殖能力和持久性。![]()
▲IL24武装CAR-iNK细胞的制备和靶向肿瘤治疗示意图
该研究以rDNA区作为多重治疗基因定点整合的安全位点，采用非病毒方式首次将IL24与CAR19联合应用于NK细胞工程化改造，提升了iNK细胞的靶向杀伤能力，为CAR-NK细胞治疗策略开阔思路；同时发挥iPSCs的自我更新能力和多能性，在体外建立更为安全高效的分化和扩增平台开发“现货型”细胞免疫疗法，具有异体基因治疗的临床应用转化潜力。梁德生教授团队长期致力于针对肿瘤和遗传病的基因修饰干细胞治疗研究领域，开发更安全高效的靶向细胞基因治疗技术和策略，取得了一系列创新成果，其中“基因修正血友病A病人iPSCs来源的ECs治疗研究”获法国国家血浆制品集团（LFB）资助进行FDA临床试验申请的前期效果评估；“靶向基因修饰干细胞治疗”目前已进入临床转化阶段。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.553
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