Sci Adv | 曹圻/牛恒尧团队联合揭示EZH2在DNA损伤修复和癌症发展中的非经典性新功能

学术 2024-12-08 14:30 四川

细胞内的DNA损伤由于各种内源性和外源性毒性应激而不断发生。如果这些损伤得不到修复，可能导致突变、基因组不稳定性，并最终引发癌症等疾病。DNA损伤修复机制对于维持基因组完整性、预防癌症至关重要。在DNA损伤修复过程中，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）是最早响应DNA损伤并参与修复的关键酶之一。PARP1通过催化聚腺苷二磷酸核糖化（PARylation）来促进DNA修复。然而，PARP1的活性需要受到精确调控，否则可能对细胞代谢和功能造成负面影响。

EZH2是多梳蛋白抑制复合体PRC2的核心组分。它的传统功能是作为组蛋白甲基转移酶催化H3K27me3修饰，进而抑制靶基因转录。除了其经典功能外，研究还发现EZH2可以通过甲基化非组蛋白底物来调控其功能。

近日，Science Advances在线发表了来自美国西北大学曹圻课题组和印第安纳大学伯明顿分校牛恒尧课题组的题为 EZH2 directly methylates PARP1 and regulates its activity in cancer 的研究论文。该研究发现组蛋白甲基转移酶EZH2直接甲基化PARP1，从而限制PARP1在DNA损伤修复和转录调控过程中过度激活，以防止对细胞代谢和功能造成的不良影响。进一步研究表明EZH2和PARP1的抑制剂在抑制前列腺癌生长方面具有协同作用。这项研究不仅揭示了EZH2在精细调控PARP1活性过程中所发挥的作用，也为联合靶向EZH2和PARP1治疗癌症提供了新的理论依据。

在该研究中，作者首先证实了EZH2和PARP1的蛋白质－蛋白质直接相互作用，并发现敲低EZH2和抑制EZH2甲基转移酶活性都显著增强PARP1的酶活性（提高细胞内PARylation水平），但PARP1信使RNA和蛋白表达水平并不受任何影响。这表明EZH2对PARP1酶活的影响很可能是通过翻译后修饰实现的，提示PARP1很可能是一个新的EZH2甲基化底物。研究者随后通过免疫共沉淀偶联质谱和定点突变技术确认了EZH2介导的PARP1甲基化发生在第607位赖氨酸，并利用定制的特异识别PARP1 K607甲基化的多克隆抗体在前列腺癌细胞系和组织中成功识别到EZH2介导的PARP1甲基化。接下来，作者着重研究了EZH2介导的PARP1甲基化对其功能的影响。结果表明，K607甲基化抑制PARP1的催化活性，降低了DNA修复支架蛋白XRCC1在DNA损伤位点的招募，从而影响其相关的DNA损伤修复功能。另一方面，这种甲基化作用保护细胞免于因PARP1过度激活而导致的NAD+过度消耗。同时，EZH2介导的甲基化也通过削弱PARP1与E2F1的相互作用降低了E2F1转录因子的活性，从而在一定程度上调控了PARP1对转录的调节和相应的促癌活性。

近年来，PARP1 已成为癌症治疗中一种极具前景的治疗靶点。通过抑制其酶活性并将 PARP1 捕获在 DNA 上，PARP1 抑制剂（PARPi）能够在 DNA 修复通路受损的癌细胞中（如携带 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的细胞）诱导合成致死性。值得注意的是，尽管 PARPi 显示出显著的临床益处，并非所有携带 BRCA 突变或 DNA 修复缺陷的患者均能同样受益。目前的研究正致力于优化 PARPi 的治疗潜力。

在该研究中，作者证实了抑制EZH2酶活性会显著增强PARP1的酶活性。以往的研究报道了抑制PARP1的酶活性同样会增强EZH2酶活性（Oncogene, 2018）。该文作者用 “跷跷板” 来比喻EZH2－PARP1之间的这种双向调控模式，当一端活性下降时，另一端活性即会上升。这表明仅针对 EZH2 或 PARP1 的单一治疗可能无法达到最佳疗效。只有联合靶向 EZH2 和 PARP1，才能保持 “跷跷板” 的平衡，并有效抑制肿瘤进展。患者来源的异种移植小鼠模型实验证实了这一猜想，联合用药能够更有效的抑制小鼠体内肿瘤的增长, EZH2和PARP1的抑制剂在抑制前列腺癌生长方面具有协同作用。这一研究结果为拓展PARPi的应用提供了新的思路。

美国西北大学医学院的曹圻教授和印第安纳大学伯明顿分校的牛恒尧教授为此项研究的共同通讯作者，博士后孟庆姝（美国西北大学医学院）和沈江川（印第安纳大学伯明顿分校）为论文的共同第一作者。美国西北大学医学院的杨仁东教授团队为本课题提供了重要协助。

原文链接：

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adl2804

制版人：十一

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