《自然》论文揭示新型anti-CRISPR蛋白作用机理

学术 2024-07-18 08:01 上海

▎药明康德内容团队编辑（来源：中国科学院生物物理研究所）

CRISPR-Cas系统是自然界中强大的基因编辑工具，广泛分布在细菌和古生菌中，可以有效抵御外源DNA入侵。作为反击，病毒进化出anti-CRISPR蛋白（Acr），抑制CRISPR-Cas系统的活性。目前，科学家已发现近百种Acr蛋白。这些蛋白通过多样化的机制发挥功能。

近日，中国科学院生物物理研究所王艳丽团队与加拿大多伦多大学Alan Davidson团队合作，在《自然》（Nature）上在线发表了题为An anti-CRISPR that pulls apart a CRISPR-Cas complex的研究论文，揭示了新型anti-CRISPR蛋白AcrIF25的独特作用机制。这一机制通过解离I-F型CRISPR-Cas复合体（Csy复合体）的方式抑制CRISPR-Cas系统的活性。

研究发现，AcrIF25是能够特异性抑制I-F型CRISPR-Cas系统（Csy复合体）的新型anti-CRISPR蛋白。在I-F型系统中，Csy复合体由crRNA和4种Cas蛋白组成，共同识别外源核酸。已知的Acr蛋白大多通过直接结合Csy复合体来抑制其功能，但AcrIF25展现出不同的作用方式。AcrIF25不直接结合完整的Csy复合体，而是特异性地结合并分离出其中的Cas7亚基，导致Csy复合体解体，从而阻断CRISPR-Cas系统的正常功能。

▲AcrIF25解离Csy复合体的分子机制（图片来源：原始论文[1]）

该研究解析了AcrIF25以及Cas7:AcrIF25复合体的晶体结构，发现了AcrIF25通过其C端结构域与Cas7形成广泛相互作用，且覆盖Cas7亚基之间及Cas7与crRNA的结合界面。因此，AcrIF25与Cas7结合能够阻断Cas7与相邻Cas7亚基及crRNA相互作用，使得整个Csy复合体解体，实现了对Csy复合体的精准“拆除”。

研究显示，AcrIF25在解离Cas7时无需依赖ATP水解提供的能量，这是首次发现无需额外能量供应即可解离大型蛋白核酸复合物的案例。该成果丰富了科学家对Acr蛋白作用机制的认知，为未来开发新型基因编辑工具提供了线索。

研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部、中国科学院和北京市科学技术委员会的资助，并获得上海同步辐射光源的技术支持。

原始论文：

[1] Trost, C.N., Yang, J., Garcia, B. et al. An anti-CRISPR that pulls apart a CRISPR–Cas complex. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07642-3

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