Aging Cell丨蔡时青团队筛选得到新型衰老调节剂

学术   2024-12-02 14:30   四川  

衰老是生物体随着年龄增长,机能逐渐衰退并最终导致死亡的自然过程。伴随着年龄的增加,神经递质水平逐渐下降,进而影响认知、运动等行为能力。5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)是两种重要的神经递质,它们表达水平的下降与衰老过程中认知衰退和运动能力降低密切相关【1, 2】。近年来,衰老研究的一个关键课题是如何延缓衰老过程并促进健康衰老。随着全球人口老龄化问题的日益严重,深入理解健康衰老的生物学机制,及开发能够延缓衰老进程、减缓功能衰退和预防年龄相关疾病的干预措施,显得尤为迫切。

近日,中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)蔡时青研究团队在Aging Cell杂志上发表了文章A small-molecule screen identifies novel aging modulators by targeting 5-HT/DA signaling pathway他们利用衰老研究领域重要的模式动物——秀丽隐杆线虫(以下简称为线虫),筛选获得抗衰老药物,探明了其延缓线虫行为退化和延长寿命的机制,为预防老年人行为能力的退化提供了潜在的干预措施


在该研究中,研究人员利用线虫易于培养和生命周期短等优点,以5-HT和DA的共用合成酶(BAS-1)的表达作为指标进行了高通量的小分子药物筛选,找到了139种化合物,这些化合物能够显著提升老年线虫5-HT和DA神经递质功能,随后,研究人员进行了两轮行为实验确定了11种具有不同活性的化合物是新型的衰老调节剂。其中,卡马西平(Carbamazepine, CBZ)和钙镁试剂(Calmagite, CAL),能提高老年线虫的5-HT和DA水平,通过调节细胞兴奋性,延缓衰老带来的行为能力退化,并促进健康衰老。

之前的研究表明,CBZ是一种电压门控通道的抑制剂,可以通过阻断Na+进入神经元轴突,抑制动作电位的生成和突触传递,而广泛地用于癫痫治疗【3】。该研究发现,CBZ可通过抑制L型和P/Q型Ca2+通道的活性,降低老年线虫细胞内Ca2+浓度;而CAL作为Ca2+络合指示剂【4】,可以螯合细胞内多余的Ca2+,这也有助于维持老年线虫细胞Ca2+的稳态,并最终改善可兴奋细胞的兴奋性/抑制性平衡。例如,在线虫斜方肌(diagonal muscles)中,CBZ和CAL可以通过维持细胞内Ca2+的稳态,来缓解老年雄虫肌肉的过度兴奋,延缓雄虫的交配能力的退化,并最终延长其健康寿命。

之后研究人员又进行了分子机制探究。转录因子DAF-16是胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)信号通路中重要的效应器,参与调控寿命和应激反应等多种生物学过程【5】。DAF-16通常位于细胞质中,当其被诱导入核后,可以启动下游抗逆相关基因的转录和表达,进而调节寿命。该研究发现给予CBZ和CAL可诱导转录因子DAF-16入核,之后上调DAF-16下游基因numr-1/-2的表达。NUMR-1/-2作为一类核定位的金属响应蛋白,其表达量增加可以提高线虫对金属离子毒性的抵抗能力,并延长线虫寿命。

图 卡马西平(CBZ)和钙镁试剂(CAL)调节线虫健康衰老的模式图

总的来说,该研究通过高通量的小分子药物筛选,获得了新型的衰老调节剂。其中的两种化合物CBZ和CAL,可以通过转录因子DAF-16及其下游基因numr-1/-2改善老年线虫兴奋性/抑制性平衡,从而提高线虫的健康寿命。这项研究为促进老年健康药物的筛选提供了一种新的方法,揭示了细胞兴奋性/抑制性失衡可能是抗衰老的一个关键靶点。

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.14411

制版人:十一



参考文献




1. Yin, J. A., Gao, G., Liu, X. J., Hao, Z. Q., Li, K., Kang, X. L., Li, H., Shan, Y. H., Hu, W. L., Li, H. P., & Cai, S. Q. (2017). Genetic variation in glia-neuron signalling modulates ageing rate. Nature, 551(7679), 198–203. https://doi.org/10.1038/nature2446

2. Yin, J. A., Liu, X. J., Yuan, J., Jiang, J., & Cai, S. Q. (2014). Longevity manipulations differentially affect serotonin/dopamine level and behavioral deterioration in aging Caenorhabditis elegansJournal of Neuroscience, 34(11), 3947–3958. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4013-13.2014

3. Willow, M., & Catterall, W. A. (1982). Inhibition of binding of [3H]batrachotoxinin a 20-alpha-benzoate to sodium channels by the anticonvulsant drugs diphenylhydantoin and carbamazepine. Molecular Pharmacology, 22(3), 627–635.

4. Rasouli, Z., & Ghavami, R. (2016). Simultaneously detection of calcium and magnesium in various samples by Calmagite and chemometrics data processing. Spectrochimica Acta. Part A, Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 169, 72–81. https://doi.org/10.1016/j.saa.2016.06.027

5. Lin, K., Hsin, H., Libina, N., & Kenyon, C. (2001). Regulation of the Caenorhabditis elegans longevity protein DAF-16 by insulin/IGF-1 and germline signaling. Nature Genetics, 28(2), 139–145. https://doi.org/10.1038/88850


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