MSS 型结直肠癌可以接受免疫治疗吗?多项研究:或可试试免疫联合策略!

学术   2024-10-04 20:20   浙江  


基于基因组微卫星(microsatellite,MS)状态,结直肠癌(CRC)可以分为微卫星稳定(microsatellite stability,MSS)与微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)CRC 两种类型,其中 MSI CRC 患者约占所有 CRC 患者数量的 15%。这两种类型的 CRC 不仅在临床病理特征和预后方面存在显著差异,而且在肿瘤发生机制、肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)等多个层面均表现出不同的特性[1] 。微卫星高度不稳定(MSI-H)型与 MSS 型结直肠癌患者的免疫治疗在决策选择、面临的挑战方面有哪些不同?本文与您一同学习交流。


MSI-H 型结直肠癌免疫治疗



与 MSS 型结直肠癌相比,MSI-H 型结直肠癌对免疫治疗具有较高的反应率。这主要是因为 MSI-H 型结直肠癌中存在大量的肿瘤特异性新抗原,这些新抗原能够激活机体的免疫系统,从而产生抗肿瘤效应。MSI-H 型结直肠癌具有较高的突变负荷和新抗原的产生,因而对免疫检查点抑制剂(ICI)疗效显著。目前,已有多种免疫治疗药物被批准用于 MSI-H 型结直肠癌的治疗,这些药物在 MSI-H 型结直肠癌中均取得了显著的疗效,能够显著延长病人的生存期、提高生活质量[2]

《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南(2024 版)》针对初始不可切除转移性结直肠癌的姑息二、三线治疗,Ⅱ 级推荐中列出了所有国内已获批 MSI-H/基因错配修复缺陷(dMMR)适应证的程序性死亡受体-1(PD-1)抗体,包括恩沃利单抗、斯鲁利单抗、替雷利珠单抗或普特利单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等;同时,将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗改为 Ⅲ 级推荐,与《CSCO 免疫检查点抑制剂临床应用指南》(转移性结直肠癌部分)的修改保持一致[3]。 

MSS 型结直肠癌免疫治疗[4]



MSS 型 CRC 患者几乎不能从 ICI 单药治疗中获益。多种肿瘤细胞内在微环境因素介导的 MSS/pMMR 型 CRC 对 ICIs 存在抵抗及耐药,因此调节这种免疫抑制环境是免疫联合治疗模式的主要目标。正在探索的免疫联合治疗方式有免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合靶向治疗和双免疫联合治疗等。

免疫治疗联合化疗


ICIs 联合化疗已成为许多实体瘤的一线标准治疗方法。免疫治疗和化疗之间相辅相成,可能的机制包括协同作用、抑制作用降低、免疫细胞增加及免疫记忆形成。目前,也有免疫联合化疗治疗 MSS/pMMR 型 CRC 的临床试验正在进行,但现有的数据未能达到预期的水平。

KEYNOTE-651 研究评估帕博利珠单抗联合奥沙利铂 + 亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶(mFOLFO7 方案)一线或帕博利珠单抗联合伊立替康 + 亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶(FOLFIRI 方案)二线治疗 MSS/基因错配修复完整(pMMR)型转移性 CRC 的长期安全性和疗效,研究结果提示帕博利珠单抗联合化疗一线、二线治疗 MSS/pMMR 型转移性 CRC 均安全有效。

免疫治疗联合放疗 ± 化疗


放疗与免疫治疗联合已成为一种潜在的治疗策略,在一些肿瘤类型中显示出了一定的疗效。放疗与 ICIs 联合的可能机制包括放疗的局部效应、放疗的系统效应、ICIs 的作用及免疫记忆的形成。MSS 型 CRC 对免疫治疗不敏感,放疗理论上可以释放新抗原,是否能改变耐药还需要更多数据支持。

VOLTAGE 研究显示,37 例 MSS 型局部进展期直肠癌患者术前放化疗序贯 5 个周期纳武利尤单抗治疗,然后行手术切除,11 例患者达到病理完全缓解(pCR),PD-L1 阳性和 CD8/eTreg 比值升高是 MSS 型局部进展期直肠癌 pCR 的重要预测因素。

免疫治疗联合小分子 TKI


呋喹替尼是我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是一种高选择性 VEGFR-1/2/3 抑制剂。瑞戈非尼是一种口服小分子 TKI,能够有效阻断多个蛋白激酶,包括参与肿瘤血管生成的血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3 和血管生成素受体 2,参与肿瘤发生的干细胞因子受体、网织红细胞、快速增生的纤维肉瘤 1 和 BRAF,参与肿瘤转移的血小板衍生生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体,参与肿瘤免疫的集落刺激因子 1 受体。

有研究报道,呋喹替尼(5 mg,每天 1 次)联合信迪利单抗(200 mg,每 3 周 1 次)能将 MSS/pMMR 型晚期 CRC 患者的中位总生存期(OS)延长至 20 个月(95% CI:8.1 个月~未达到),中位无进展生存期(PFS)延长至 6.9 个月(95% CI:4.8~10.1个月),ORR 提高至 23.8%(95% CI:4.3%~48.1%),疾病控制率(DCR)达 100%,改善了 MSS/pMMR 型晚期 CRC 的临床获益。LEAP-005 研究显示,中位随访 10.6 个月,仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗 32 例晚期非 MSI-H/pMMR CRC 患者的 ORR 为 22%,表现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

免疫治疗联合靶向 EGFR 治疗 ± 化疗


RAS 野生型晚期 CRC 的标准治疗是化疗联合抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗。西妥昔单抗是重要的抗 EGFR 靶向药,可增加肿瘤内部 CD8 +  T 淋巴细胞的密度,这为西妥昔单抗联合免疫治疗提供了理论基础。

AVETUXIRI 研究是一项 Simon 二阶段设计的多中心 Ⅱ 期临床研究,旨在探讨程序性死亡蛋白-配体 1(PD-L1)抑制剂 avelumab + 西妥昔单抗 + 伊立替康治疗难治性 MSS 型转移性 CRC 的临床疗效和安全性。结果显示,该研究达到了 RAS 野生型转移性 CRC 患者的主要疗效终点,RAS 突变转移性 CRC 患者的 DCR、PFS、OS 结果也令人鼓舞。

免疫治疗联合靶向 VEGF 治疗 ± 化疗


VEGF 可促进有缺陷和渗漏的肿瘤血管生长,抑制免疫效应细胞的肿瘤浸润。抗 VEGF 治疗可以逆转这些免疫抑制机制,使肿瘤微环境正常化,促进免疫治疗发挥作用。

BBCAPX 研究表明,信迪利单抗联合 CapeOx 和贝伐珠单抗一线治疗改善了 RAS 基因突变的 MSS 型转移性 CRC 患者的疾病缓解情况,且不良反应可控,安全性表现良好。基于此 Ⅱ 期研究的结果,目前 BBCAPX Ⅲ 期研究已经在进行中,其结果令人期待。

双免疫治疗 ± 化疗


在 MEDITREME 研究中,采用 FOLFOX 方案化疗联合度伐利尤单抗(150 mg,2 周 1 次)和 tremelimumab(75 mg,4 周 1 次)治疗 57 例 RAS 突变 MSS 型转移性 CRC 患者,中位治疗 13.4 个月后结果显示,主要研究终点中位 PFS 未达到,6 个月 PFS 率为 62.5%,1 年 PFS 率为 50%;次要终点 DCR 为 87.5%,ORR 为 62.5%,完全缓解(CR)率为 25%。该研究的结果未达到预期,双免疫治疗联合化疗这一策略尚需要进一步评估。

表 1. 免疫联合治疗在 MSS/pMMR 型 CRC 的研究进展

免疫治疗面临的挑战



虽然免疫治疗在 MSI-H 型结直肠癌病人中取得了显著疗效,但仍有部分病人对免疫治疗无响应或出现耐药。其次,免疫治疗的副反应也是需要注意的问题。一些病人在接受免疫治疗后可能出现严重的免疫相关不良反应,如结肠炎、肝炎等。此外,如何进一步提高免疫治疗的疗效和降低不良反应发生率也是未来研究的重要方向。

在所有结直肠癌患者中占比更大的 MSS 型结直肠癌的治疗也面临诸多挑战。首先,病人个体差异大,使得免疫治疗的疗效存在较大的差异。其次,免疫治疗带来的副反应同样也是需要 MSS 型结直肠癌患者关注的问题。此外,免疫治疗的费用也是限制其在 MSS 型结直肠癌广泛应用的因素之一。



参考文献

[1] 孔德扬,裴炜,冯林,等.微卫星不稳定性与结直肠癌发生机制、治疗及预后关系的研究进展[J].癌变·畸变·突变,2024,36(04):320-324.
[2] 梁欢,李健,不同微卫星状态结直肠癌免疫治疗进展与挑战[J].中国实用外科杂志,2024,44(7):767-770.
[3] 《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南(2024版)》.
[4] 张晓玲, 范文轩, 杜云毅, 等. 微卫星稳定/错配修复完整型结直肠癌的免疫联合治疗进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(8):725-736。


作者:吕雄;编辑:Bree
题图:图虫创意
投稿:sunjiamei@dxy.cn



丁香园肿瘤时间
肿瘤时间是丁香园旗下的专业平台,这里有医生同仁分享经验、解读指南、追踪前沿,是肿瘤医生的充电时间。
 最新文章