【数据挖掘】中医药治疗痛风的临床文献多源融合分析与用药规律挖掘

 张翱  王晓倩 

浙江中医药大学

痛风是由单钠尿酸盐（MSU）沉积在骨关节、肾脏或者皮下等部位所致的急、慢性炎症和组织损伤，与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症密切相关，是一种临床常见的代谢性风湿类疾病[1]。近年来，痛风在我国的发病率逐年上升，并呈年轻化趋势[2]。痛风急性发作时，可造成患者关节剧烈疼痛，活动受限，给患者带来巨大痛苦；另一方面，痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等，对民众生活及健康危害极大[3-8]。

现代医学对于痛风急性期的治疗，以抗炎镇痛为主，临床常用药物，如秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素等均有一定效果，但这些药物往往存在多种不良反应，如临床一线药物秋水仙碱，轻者可出现腹泻、呕吐等不良反应，重者可出现急性肝肾功能损害、骨髓抑制等严重现象[9-12]。临床亟需开发效果好且安全性高的痛风治疗方法和治疗药物。

近几十年，中医药学在对痛风病因病机的认识及临床诊治方面有了长足的进展。中医药治疗痛风在控制症状、提高患者生活质量方面有着独到之处，随着临床医生的不断研究总结，临床疗效持续提高[13]。检索国内临床研究文献可见，在1980年代，中医药治疗痛风的文献还只有零星的临床病例报道，1990年代，中医药治疗痛风开始有所报道，进入21世纪，中医药临床治疗痛风的报道迅猛增加，研究热度长期走高。文献资料也从单纯的临证经验报道，逐步形成了对痛风病因病机、辨证分型、方药组成、疗效对比等的综合研究，为临床、科研提供了坚实的基础支撑。

但是，纵观这些文献，一方面因为痛风临床表现复杂，分期分型多，多数用药规律的研究却并没有进行相应的证型分层研究，以至于结果繁杂，不易对照参考；另一方面，现有的用药规律研究，多数是对一时一地临床专家的经验总结，缺乏更广泛的对临床用药规律的汇总分析。

本文首先采用COOC/VOSviewer软件对多个中文数据库收载的中医药治疗痛风的临床报道进行多源融合数据分析和可视化统计，梳理和总结中医药对痛风诊疗的发展趋势、研究热点和前沿动态。在此基础上，针对临床最常见、危害最大的痛风湿热蕴结证[14-16]，采用中医传承辅助平台V3.0软件建立数据库，对数据进行深层挖掘分析，探寻中医药辨证论治湿热蕴结型痛风的用药规律，以期发现效果显著的诊治方法和药物，凝炼特色优势，为规范诊治及新药研发提供依据。

1.1 文献来源

文献计量分析的文献来自对中国知网、万方数据库、维普数据库自建库以来的全库检索。用药规律挖掘的文献来自中国知网、万方数据库、维普数据库2019年1月1日至2023年12月31日的中医药治疗痛风湿热蕴结证的临床报道。

1.2 文献纳入

用于计量分析的文献以“痛风”“中药”“中医”为主题词，对中国知网、万方数据库、维普数据库进行全库联合检索，检索选项“主题”，匹配选“精确查询”，排序方式选“时间”升序；

用于数据挖掘的文献对中国知网、万方数据库、维普数据库自2019年1月1日至2023年12月31日期间收载的中医药辨治痛风的文献，按照纳入与排除标准进行筛选，录入中医传承辅助平台V3.0软件，自建数据库。

1.3 文献排除

中医理论探讨、综述性、Meta分析的文献不计；数据挖掘类文献，数据直接来自临床的计入，数据来自文献的不计；自拟经验方仅有名称，没有明确的药物组成的，或方剂组成不全的文献不计；重复发表的文献仅取1篇；无口服用药的文献不计。

1.4 中药名称标准化

数据库录入的中药名称，以2020年版《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）收载名为准，药典未收入的，以《中药学》教材为准，并对文献中非药典收载名进行规范化变换；入药部位不同的，按药典规定分别统计；炮制方法不同，同一基原的中药，功效相同或相近者，计为一味药，功效显著不同者，按不同药味统计。对药性、归经、功能主治等信息的记录，以《中国药典》为准^[17-18]。

1.5 数据下载与提取

首先采用COOC14.9软件，以“痛风”、“中医”、“中药”为检索词对中国知网、万方数据库、维普数据库进行全库检索，以Refworks格式导出数据，对数据进行标准化，去重，确保信息准确、完整。

制订同义词表和删除无意义词表，对提取数据进行规范化。见表1。

表1 同义词规范化

对数据进行统计计算，分析关键词、发文年代、主题词演化情况，采用VOSviewer1.6.19软件进行可视化绘图。

数据库建立及分析 采用中医传承辅助平台V3.0“方剂管理”功能，将筛选出的文献的信息录入系统，建立数据库；进行“药物频数”“四气统计”“五味统计”“归经统计”；对药物“组方”“联用”等进行“数据分析”，利用关联规则和复杂系统熵聚类的算法，得出治疗风湿病的总体处方用药规律。

2.1 发文量

中医临床治疗痛风的发文量随年度变化的情况，能在一定程度上揭示中医药诊治痛风的发展速度和发展趋势。针对全库提取文献，共检索到论文1 004篇，经过筛选，符合纳入要求的共798篇。最早的文献见于1955年，1960—1970年代，仅有零星的文献可见。1980—1990年代，每年有稳定的文章发表。2002年起，中医药治疗痛风的论文发表数呈快速增加态势，2017—2019年达到一个高峰期，年发文量在50篇左右。其后几年，中医诊治痛风的临床研究论文的年发表数基本稳定在30篇左右。见表2。总体来看，2002—2023年这样一个较长周期内，痛风的中医药治疗科研热度持续稳定，研究发文总量可观。

表2 痛风论文发表数量的年度统计

2.2 核心关键词分析

在早期文献中，临床医生对痛风的病因病机认识尚不一致，治疗带有探索性质，核心关键词离散度非常大，甚至连疾病名称都不统一。如朱良春认为中医所说的痛风与现代医学所说的痛风不同，其实质“似风非风，责诸浊毒兼滞”，属于广义的“痹证”，并创立了“浊瘀痹”这个新病名^[19-20]；路志正也将痛风归于“痹证”范畴，但却提出了“痛风痹”的新病名^[21]。其他治则、方药等方面的关键词，更是五花八门。这种情况，既反映了中医对痛风研究的多元深入，也反映出来中医临床在治法、治则、分型等方面的还有较多认识上的不一致。本文纳入的文献年代跨度较大，且关键词离散度较大，故在数据清洗环节对关键词进行了规范化，方便根据频数对关键词进行分层统计，分别统计了病证关键词、治法治则关键词与方药关键词的分布情况。见表3。

表3 关键词分层统计情况

在痛风临床文献中，病证关键词中的“痛风性关节炎”及“痛风急性期”，是最高频关键词，两者频数之和737次，与文献总量798接近，说明绝大多数患者选择在痛风急性发作期就诊。

在中医辨证分型方面，1994年发布的中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94）将痛风分为湿热蕴结、痰热阻滞、痰瘀阻滞、肝肾阴虚四种证型^[22]。1017例痛风中医证候学调查结果表明，湿热蕴结证是痛风患者主要的中医证候，占70.21%^[23]，在本文分析的临床文献中，也可以看到湿热蕴结型在证型中出现的频数最高，是频数第二的证型的12倍，说明临床医师的对痛风证型的关注度，也是对湿热蕴结型关注最高，临床研究热度与临床发病情况密切相关。

证候方面，痛风湿热蕴结证表现为下肢小关节卒然红热肿痛、拒按，触之局部灼热，得凉则舒。伴发热口渴，心烦不安，溲黄，舌红，苔黄腻，脉滑数等^[22]。本文分析的临床文献中，涉及证候的关键词主要是“疼痛”和“肿痛”，这些临床表现与按疾病进程划分的痛风急性期表现基本一致^[24-26]。从本文的统计结果看，临床报道的文献中，对痛风湿热蕴结型的关注度超过了其在痛风分型中的占比，其重要原因在于痛风“湿热蕴结型”的临床表现，如“卒然红热肿痛，拒按”等，与痛风急性发作期的症状基本一致，与辨证关键词中的最高频的“痛风性关节炎、痛风急性期”的症状基本一致，与是痛风最常见的就诊证型，也是危害最大的痛风证型。

临床文献的关键词中，对治法治则的关注，仅次于对病证的关注。治法治则关键词中，频数最高的是中医外治法，其次是内服。在文献的梳理中，大量的临床报道是内服外用联合治疗的，尤其是痛风湿热蕴结证，大多处于痛风急性发作期，病人非常痛苦，临床治疗中都会采取一切手段为病人尽快解除痛苦，在治疗中，绝大多数治疗都会辅以外治法^[27]。

痛风急性发作时，首先考虑缓解患者的临床症状，与之对应的，是最高频的治法关键词为“中医药外治”，出现频数约为总文献的四分之一。因文献筛选阶段已将无口服药的文献排除，故该处“中医药外治”实为“中医药内服外用联合治疗”，即中医临床在治疗痛风急性期时，临床医生常采用中医药内外合治的手段，以期快速缓解患者的痛苦。本文限于篇幅，仅分析内服药的用药规律，后续将进一步分析外治法的用药规律。

治则关键词中，利湿、清热都是频数最高的两个，仅仅比治法关键次“中医外治法、内服、中医药疗法”略低，且两者频数接近，说明利湿、清热是痛风疾病治疗最常用的治则。

临床文献的关键词中，对方剂的关注，在总频数方面，远低于病证关键词和治法治则关键词，但是方剂关键词的多样性则远远超过病证和治法治则。这个统计结果与中医临床辩证论治的特点一致，即方从法出，法随证立，治法、方药都是依据辩证来确定的。对方剂关键词的统计显示，在痛风急性发作期，中医临床常用口服方剂分为两大类，一类是以“四妙（丸）”类方、“萆薢汤”类方及“五苓散”类方为代表的古代经方；一类是临床医师自拟的“痛风汤（饮）”、“痹宁”、“通痹汤”“消肿止痛汤”等时方。

最高频数方剂为“四妙（丸）”类方，其频数远远大于其余方剂的频数。“四妙（丸）”为清代经方，为祛湿剂，具有清热利湿之功效，用于湿热下注所致的痹病，症见足膝红肿，筋骨疼痛，与痛风湿热蕴结证的证候相符^[28-30]。此外，“萆薢汤”“五苓散”也都是祛湿见长的经方^[31-32]。

医生自拟的“痛风饮（汤）”“痹宁”“通痹汤”“消肿止痛汤”等，在临床也非常常见，且在文献整理中发现，很多临床自拟方，经常是方名相同或相似，但处方组成却不相同。

中医临床治疗痛风，就文献所见，无论内服、外用，均为复方中药，故关键词中，直接出现药味的情况较少。

综合病证关键词、治则关键词、方药关键词的频数排序，可以看到，病证关键词的关注点指向了“湿热蕴结型”；治则关键词的关注点指向了“利湿”“清热”；方药关键词的关注点指向了“四妙类方”，方、证、治则的关键词统计结果都指向了痛风湿热蕴结证是痛风病治疗的关键。故选择湿热蕴结型痛风作为研究重点，作进一步分析。因为整体方药关键词中，药味进入关键词排序前列的情况很少，而临床用药情况，又直接关系到临床治疗效果，下面将针对痛风湿热蕴结证进行用药情况分析。

2.3 痛风湿热蕴结证用药频数分析

全库范围的文献融合分析，将研究的方向指向了痛风湿热蕴结证。为进一步解析中医药治疗痛风的用药规律，本文选取对痛风临床辩证取得较为统一共识的2019—2023年发表的中医药治疗痛风（湿热型）的文献，采用中医传承辅助平台3.0进行用药频数分析和药物关联性。

按上文方法，检索到符合要求的临床文献136篇，共含方剂112首，涉及药物192味，药味总使用频数1 637次。对药味出现频数进行统计，其中使用频数前30的药物，占总使用频数的65.49%；使用频数超过40次的药物有9种，分别是薏苡仁、黄柏、土茯苓、苍术、萆薢、威灵仙、甘草、牛膝、泽泻，这9种药物的加和使用频数为576次，累计占比35.19%。136篇文献中，使用频数超过40次的药味就多达9种，说明临床用药相对集中。见表4。

表4 药物频数统计（2019—2023）

参照2020年版《中国药典》一部所记载的功效和中国中医药出版社出版钟赣生、杨柏灿主编的《中药学》教材对药物的分类，对痛风湿热蕴结证治疗药物按功效进行分类统计，共有9类药物。各类药物占比见表5。

表5 不同功效药物的频数占比

表5可以看出，利水渗湿药是痛风湿热蕴结证最常用的药物类型。除了利水渗湿药之外，在痛风湿热证的临床治疗中，化湿药和祛风湿药占比也较高，利湿、化湿、祛湿为主要功效的三类药物加和占比达到43.12%。中医临床认为，痛风湿热蕴结证的病因是湿浊内生，流注关节，血滞不通，痰浊瘀血阻滞经络所致，其发作的关键为湿、热、瘀攻于经络关节，致关节红肿热痛。利水渗湿药以通利水道，渗泄水湿为主要功效；化湿药温燥化湿、辛散利气，有宣化中焦湿浊，健运脾胃，疏通气机的作用；祛风湿药辛散祛风，苦燥除湿，能直达病所，祛除关节、经络等处的湿邪，利湿、化湿、祛湿三类药物相互配合，可以针对痛风湿热证的主要病机，起到主要治疗作用。

在药物频数统计过程中发现，牛膝和川牛膝在痛风湿热蕴结证的治疗中的使用频数都很高。牛膝与川牛膝功效接近，原植物亲缘关系近，在《中药学》教材中，川牛膝也被作为牛膝的附属品种收录，在中医临床，牛膝、川牛膝也常被看作同一味药物^[18]。故我们在药物频数统计中将牛膝、川牛膝合并统计，见表6。

表6 频数前30的药味

表6可以看到，最高频的五味药物，薏苡仁、黄柏、牛膝、土茯苓、苍术的频数，远远高于其余药味，而这五味药正是“四妙丸”+土茯苓。这一奇特的情况提示我们，有必要进一步分析药物配伍组方的规律，发现治疗痛风湿热蕴结证的核心药物组合，并给出基于数据分析的新处方建议。

2.4 痛风湿热蕴结证药物配伍规律分析

通过中医传承辅助平台3.0软件，设定针对高频药物的支持度个数≥20及置信度0.7，分析药物合用的信息，见表7。进一步采用熵聚类法分析组方规律，进行试运算，根据试运算结果，调整、选择相关度为10，惩罚度为5，进行聚类分析，得到方剂中药物间的关联度和处方的核心药物组合。

表7 处方中高频数的药物合用（支持度个数≥20）

以改进的互信息法的分析结果为基础，在相关度为10、惩罚度为8的条件下，采用复杂系统熵聚类，演化的核心组合共计5个。见表8。

表8 基于复杂系统熵聚类的核心药物组合

核心组合进一步组合，形成治疗痛风湿热蕴结证的核心药物薏苡仁、黄柏、苍术、牛膝、土茯苓、萆薢、泽泻、威灵仙。核心药物中，与其他各味药相关度最高的是间的相互关系见图1。该核心药物组合，本质上是四妙方加味，其中与其他各个药味关联度最高的是薏苡仁，说明薏苡仁在痛风治疗中起核心作用。

图1 药物间相互关系

Fig.1 Drug-drug interrelationships

中医药治疗痛风的临床文献持续保持较高发文量，特别是2002年以后，临床文献的研究热度集中于痛风的病因病机、辨证分型、方药组成与临床疗效对比研究，并逐渐在临床实际中对痛风的认识达成共识。

中医诊治痛风湿热证所使用的药物中，利水渗湿药的种类及频数都是最多的；此外还有化湿药、祛风湿药也常用于临床，利湿、化湿、祛湿同用，在痛风湿热蕴结证的治疗中起最重要的作用。临床最常用方剂为四妙类方，中医临床治疗痛风的口服药物，多以四妙（丸）方为基础加减化裁，本文通过大数据分析挖掘的结果，印证了临床医家的论述。其中值得关注的是，在四妙原方中，黄柏清利下焦热邪为君药，苍术燥湿健脾为臣药，牛膝引热下行为使药，薏苡仁健脾利湿仅仅为佐药，但是在治疗痛风湿热蕴结证的临床应用中，薏苡仁不仅使用频数最高，在跟其他药味的关联上也更紧密。薏苡仁在痛风治疗中作用地位发生变化的原因是，痛风湿热蕴结证关键病因为湿浊内生，流注关节，血滞不通，痰浊瘀血阻滞经络所致，其发作的关键以湿邪为主，湿、热、瘀攻于经络关节，湿热瘀毒蕴结形成痛风；而薏苡仁具有利水渗湿、健脾止泻、除痹、排脓、解毒散结的功效，对湿浊内生有更好的治疗效果，其作用机制值得深入研究。

本文分析发掘出的治疗痛风湿热蕴结证的核心药物薏苡仁、黄柏、苍术、牛膝、土茯苓、萆薢、泽泻、威灵仙，本质上就是四妙方加味，土茯苓、萆薢、泽泻三药均具祛湿作用，显著增强了四妙方的祛湿之力，符合治病求本的理念。该药物组合是否具有进一步开发的价值，有待进一步研究，后续本课题组将开展网络药理学、分子对接及体外药效学实验，以期探讨该核心药物组合治疗痛风湿热蕴结证的机制。

中医临床对痛风的治疗，多采用中西药物联合，或内服外用联合的综合治疗方法，尤其是痛风湿热蕴结证，基本处于痛风急性发作期，临床绝大多数治疗都会辅以外治法。本文仅分析了内服药的用药规律，后续将进一步分析外治法的用药规律。

参考文献：略

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