路易体痴呆（DLB）是一种进行性神经退行性疾病，以认知能力下降、帕金森病样症状、自主神经功能障碍、睡眠问题、幻觉和认知波动为特征。DLB 的发病率相对较低，每年每千人中仅有 0.5-1.6 人患病，占所有痴呆症病例的3.2%-7.1%。目前治疗 DLB 的方法都是对症治疗，没有已知的预防或延缓病程疗法。
最近的研究认为，能量代谢受损是治疗包括帕金森病（PD）在内的神经退行性疾病的潜在靶点。无论是遗传还是线粒体毒素导致的代谢障碍都与帕金森病有关，而提高代谢活动可降低帕金森病的风险。值得注意的是，α-1 受体阻滞剂特拉唑嗪、多沙唑嗪和阿夫唑嗪（统称为 Tz/Dz/Az）被发现以磷酸甘油酸激酶-1（PGK1）为靶点，而PGK1是糖酵解过程中产生 ATP 的关键酶。这些药物已被证明可以增加帕金森病患者体内的ATP，从而减少α-突触核蛋白的聚集和神经元的损失。
临床前研究表明，加强糖酵解可提供广泛的保护，防止神经变性，包括肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默病。鉴于 DLB 和PD之间的相似性，特别是在突触核蛋白聚集方面，人们对 Tz/Dz/Az 是否可以防止 DLB 的发展很感兴趣。
Tz/Dz/Az是治疗老年男性良性前列腺增生症（BPH）的常用处方药，这种疾病影响的人群也是DLB的高危人群。坦索罗辛是另一种α-1受体阻滞剂，具有类似的用途，但没有 PGK1 靶向作用，在观察性研究中可作为合适的活性对照药。此外，为了增加研究的严谨性，还使用了5α-还原酶抑制剂（5ARI）作为对照对象，这两种药物用于治疗BPH，但机制不同，也没有已知的增加 ATP 的作用。
数据来源
研究数据来源于Merative Marketsca商业理赔数据库以及Medicare补充保险和福利协调数据库。这些数据库包括2001年至2017年期间超过2亿美国私人保险或Medicare补充保险受保人的健康保险理赔数据。该数据库及其分析框架曾用于研究帕金森病（PD）及其相关障碍的发病风险。
队列构建
队列的构建采用药物流行病学研究中的新用户阳性对照设计标准，通过严格的标准确定特定药物（Tz/Dz/Az）或阳性对照药物（坦索罗辛和 5ARI）的使用者。为确保研究设计中针对新用药者的纳入标准，本研究要求参与者在首次药物配药观察日期前已连续参与处方药保险计划不少于365天。此外，研究还规定了在用药日期之后至少进行一天的随访跟踪。为降低因中断用药而可能引起的选择偏差，研究要求参与者在起始用药日期后的首个年度内至少有一次复配药记录。此举的理论依据在于，仅发生一次配药事件的个体，其实际用药的可能性较低；而有复配药记录的个体，则更有可能为规律用药者。
Tz/Dz/Az 的女性使用者与 Tz/Dz/Az 的男性使用者截然不同。与男性使用者相比，女性使用者年龄更大，使用的医疗服务更多，心脏疾病更多。Tz/Dz/Az的女性使用者与坦索罗辛的女性使用者之间的差异更大，Tz/Dz/Az的使用者年龄更大，病情更重，接受医疗服务更多。
鉴于男性和女性使用者在药物使用和健康状况方面存在明显差异，尤其是在BPH方面，因此本研究战略性地将男性参与者作为重点，以提高内部有效性并减少混杂因素。
此外，由于BPH和DLB在 40 岁以下的人群中较为罕见，因此研究者们要求参试者在首次配药日期至少年满 40 岁。研究者们排除了在用药开始日期或之前诊断出 DLB 的人。如果在第一次配药后但第二次配药前首次诊断出 DLB，则将其纳入研究。
路易体痴呆病例定义
DLB病例是通过医疗索赔中出现一个或多个 DLB 特定 ICD 编码来进行操作定义的，初始诊断日期被设定为关键结果标志。
倾向评分匹配
为确保研究队列间的可比性，本研究采用倾向评分匹配法，对可能影响研究结果的多种协变量进行了细致的考量。模型纳入的变量包括用药起始年份、治疗开始时的年龄、门诊服务索赔天数与总回溯时间的比例，以及包括BPH和前列腺特异性抗原（PSA）水平在内的多项健康指标。此外，模型还包括了尿流减慢、直立性低血压等诊断，以及依据Elixhauser指数确定的一系列共病情况。
鉴于用药模式和DLB诊断率随时间的变化，本研究对每个年份引入了虚拟变量，并采用样条函数处理连续变量，以捕捉非线性变化趋势。通过逻辑广义加性模型估算了倾向评分，进而评估了接受研究药物的个体可能性。
匹配过程遵循严格算法，首先基于Marketscan数据库中的注册结束时间与用药起始日期的接近程度进行匹配，确保了病例与对照在风险时间上的平衡。其次，在具有相似随访时间的潜在匹配集中，采用基于估计对数几率的最近邻匹配法，通过设定校准器以确保匹配质量，最终形成了三个不同的比较队列：Tz/Dz/Az与坦索罗辛、Tz/Dz/Az与5ARI以及坦索罗辛与5ARI的比较，为评估治疗效果提供了坚实的比较基础。
分析结果
主要研究结果是从开始药物治疗到确诊DLB的时间，重点是接受治疗者的平均治疗效果。对于在退出 Marketscan 数据库之前或在 2017 年 12 月 31 日之前未确诊为 DLB 的参与者，随访数据在最后观察日期进行剔除。时间框架分为回溯日期、随访日期、事件日期或剔除日期，详见电子图 2。采用Kaplan-Meier法估算生存函数，并用对数秩检验评估生存曲线的相等性。生存率的差异通过Cox 回归进行量化，该回归纳入了根据倾向评分匹配得出的配对进行聚类的稳健误差估计。使用 Schoenfeld 残差对比例危险假设的有效性进行了评估。
敏感性分析
为探究可能的方法学偏误，本研究开展了一系列敏感性分析。首先，研究者们对纳入了时间交互作用的Cox模型进行了估计，旨在消除比例风险假设的潜在违反，特别是针对首年与其他年份相比危险比（HR）的差异。此策略是为了考量未观察到的直立性低血压风险可能对内源性治疗选择造成的影响。
随后，研究样本限定在诊断为BPH、PSA水平升高、具有PSA测量史或其他提示泌尿功能障碍的男性，这减少了治疗指征的异质性，并确保了总体样本与子样本间的一致性。
此外，考虑到药物使用的长期性而非急性治疗，还制定了一项标准，即需要两次或两次以上的配药申请才能将个人定义为使用者。这种方法减少了将早期停药者排除在外的可能性，因为早期停药可能会造成偏差。为此，研究者们执行了意向性治疗分析，将所有有配药记录的个体纳入了分析。
表1：按组群、倾向评分匹配前后的用药情况分列的人数、随访时间、病例数和累计发病率
配对队列的Kaplan-Meier生存曲线见图 1。在匹配后的 Cox 回归中，服用 Tz/Dz/Az 的男性比服用坦索罗辛（HR 0.60，95% CI 0.50-0.71）或 5ARI （HR 0.73，95% CI 0.57-0.93）的男性的 DLB 危险性低，而服用坦索罗辛的男性与服用 5ARI 的男性的危险性相似（HR 1.17，95% CI 0.96-1.42）。使用 Bonferroni 校正进行多重比较后发现，Tz/Dz/Az 使用者的 DLB 危险性在统计学上仍显著低于坦索罗辛和 5ARI 使用者。
图1：Tz/Dz/Az vs坦索罗辛、Tz/Dz/Az vs 5ARl和坦索罗辛vs 5ARI的生存曲线
表2：倾向评分匹配前后按队列分列的估计 HR 和 95% CIs
Schoenfeld残差分析表明，Tz/Dz/Az 与坦索罗辛之间的关系与时间无显著相关性（r = -0.25；95% CI：-0.10 至 0.08；p = 0.803），表明这种比较没有违反比例危险假设。然而，Tz/Dz/Az 与 5ARI 的比较（r = 0.14；95% CI：0.02-0.26；p = 0.022）和坦索罗辛与 5ARI 的比较（r = 0.13；95% CI：0.03-0.22；p = 0.009）显示可能存在违反比例危险假设的情况，这促使我们重新评估纳入时间相互作用的分析。在至少五年的随访中，重新审查的估计值与最初的研究结果一致。
在最初的随访期（0-4年），服用 Tz/Az/Az 的男性罹患 DLB 的风险显著降低，而在第 5 年及以后，这种效应逐渐减弱，趋于无效。相比之下，坦索罗辛与5ARI的危险比（HR）在0-7.5年期间一直接近1，但后期的估计值不太精确，这可能是由于延长随访间隔后数据稀少所致。
进一步分析仅限于有良性前列腺增生诊断、PSA 测量或下尿路症状相关程序代码的男性，结果方向一致。Tz/Dz/Az 与坦索罗辛的主要比较结果仍具有统计学意义（HR 0.73；95% CI：0.55-0.97）。与服用 5ARI 的男性相比，服用 Tz/Dz/Az 的男性发生 DLB 的风险较低（HR 0.87；95% CI：0.63-1.20），而服用坦索罗辛的男性发生 DLB 的风险与服用 5ARI 的男性相似（HR 1.23；95% CI：0.95-1.59）。与总体样本相比，这些分析的样本量减少了 25%。
意向治疗分析包括了所有配发研究药物的男性，其结果与主要分析几乎相同。与服用坦索罗辛（HR 0.69；95% CI：0.59-0.81；p < 0.001）或 5ARI （HR 0.75；95% CI：0.61-0.93；p = 0.010）的男性相比，服用 Tz/Dz/Az 的男性发生 DLB 的风险较低，而服用坦索罗辛和 5ARI 的男性发生 DLB 的风险相当（HR 1.13；95% CI：0.94-1.35；p = 0.189）。
图3：延迟随访对HR估计值的影响
这项研究证明了使用 Tz/Dz/Az 可降低成年男性罹患 DLB 的比率。
Hart, Alexander et al. “Association of Terazosin, Doxazosin, or Alfuzosin Use and Risk of Dementia With Lewy Bodies in Men.” Neurology vol. 103, 2 (2024): e209570. doi:10.1212/WNL.0000000000209570
校 审：商慧芳
