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眼表炎症是干眼发生、发展的核心病理机制，如何从源头上抑制炎症激活是实现干眼精准治疗的关键。近期，中山大学中山眼科中心袁进教授团队发现，一种具有抗氧化活性的新型小分子化合物D609，可通过降低眼表氧化应激水平，阻断角膜上皮细胞铁死亡介导的免疫级联效应，在此基础上构建负载D609的儿茶酚、β-环糊精与聚丙烯酸（PAA-CD-DA）结合的眼表高效药物递送系统，为干眼靶向抗炎治疗提供了新的范式。该研究成果“D609-polymer-based delivery strategy targeting ferroptosis in treatment of dry eye disease”于近日发表在国际知名学术期刊《Chemical Engineering Journal》（中科院1区Top，IF13.4）。
研究团队发现高渗透压条件下，小分子化合物D609能够显著恢复GPX4的表达，减少铁离子细胞内堆积，从而抑制细胞铁死亡，保护角膜上皮细胞活性（图1）。
图1 D609抑制角膜上皮细胞铁死亡
通过转录组学和蛋白质组学联合分析，研究团队采用PCA、火山图、基因集富集分析（GSEA）和KEGG通路分析等方法，发现D609通过上调MT家族蛋白和调节NRF2通路，抑制高渗透压诱导的氧化应激和铁死亡（图2）。
图2 蛋白质组学和转录组学联合分析发现D609对MT- NRF2通路的激活作用
研究团队进一步开发了儿茶酚、β-环糊精与聚丙烯酸结合的药物递送系统，并证实了其能够延长药物眼表停留时间，显著提高D609在眼表的组织穿透性，且同时具有良好的生物相容性（图3）。
图3 PAA-CD-DA药物递送系统的特性及生物安全性评价
研究团队通过干眼动物模型，证实PAA-CD-DA搭载的D609眼表应用，可显著减轻干眼小鼠的眼表损伤，增加泪液分泌，恢复杯状细胞数量，减轻眼表炎症反应（图4）。
图4 PAA-CD-DA药物递送系统搭载D609对干眼炎症的逆转效能
通过上述研究，证实D609通过激活NRF2-MT轴，降低氧化应激水平，抑制铁死亡及眼表炎症激活，PAA-CD-DA作为有效载体能增强D609在眼表的利用度，使其具有靶向治疗干眼的应用潜能，研究成果已申报发明专利，未来有望实现临床转化。
图5 PAA-CD-DA搭载D609靶向铁死亡治疗干眼
研究团队介绍：
本研究由中山大学中山眼科中心袁进教授课题组完成。中山大学中山眼科中心王柏文医师、曾昊博士研究生和赵轩副研究员为共同第一作者，袁进教授和王力副研究员为共同通讯作者。中山大学中山眼科中心、眼病防治全国重点实验室为第一作者单位和通讯作者单位。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.158050
来源：袁进教授团队、科技处
值班审核：CQY
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