有朋友提问，希望讲一讲高血压的正确用药。确实，高血压可以说是人类最普遍，最常见的慢性病，尤其是老年人。根据2018年发表的全国高血压调查(China Hypertension Survey，CHS)的结果。国内18岁及以上年龄人群高血压的患病粗率为27.9%，加权患病率为23.2%，据此推算，约每4个成人中就有一个是高血压患者，国内高血压总患病人数达2.44亿人。而65～74岁年龄组有高血压的人数更是超过50%。以脑卒中和缺血性心脏病为主的心血管疾病是中国人群死亡的第一位原因。按照现代医学的理论，有效地控制高血压能最大程度地降低心血管病的发病率和死亡率。世界上关于高血压的研究可谓铺天盖地，数不胜数，但是，由于现代医学研究方法的局限性，这些研究都不能揭示药物流行病学的“真实世界”视角下的高血压。本文就从世界上最早的（目前也是唯一的）“自动联接”的大型药物流行病学数据库——《BUILDING A STRUCTURED MONITORING AND EVALUATING SYSTEM OF POSTMARKETING DRUG USE IN SHANGHAI（建立上海药物上市后使用的结构化监测和评估体系）》，见图1，来说透“真实世界”下的高血压现状。
图1. 建立上海药物上市后使用的结构化监测和评估体系
一、现代医学研究的三大缺陷
众所周知，临床试验是现代医学（西医）的最主要的研究方法。任何新药和临床治疗方法，都需要经过临床试验的验证。然而，临床试验的研究方法也不是现代医学（西医）天生就有的，而是注重实证的现代医学（西医），在与现代医学（西医）的历史上，与大量的假药、神药的斗争中逐渐完善起来的。1747年 5月 20日，英国医生詹姆斯·林德（James Lind，见图2）进行了坏血病治疗手段“ 对照”试验，开创了“ 临床试验”的先河。为纪念这一历史性事件，欧洲临床研究协作组提议将每年的5月20日定为"国际临床试验日"。2005年5月20日成为了第一个“国际临床试验日”。临床试验的“随机、对照、重复”的三原则，有力地验证了药物的真实性，使得大量蒙骗世人的假药、神药无所遁形，为现代人类健康做出巨大贡献，也逐渐被现代医学（西医）届奉为衡量一切药物疗效和安全性的“金指标”。
然而，物极必反，过于拘泥于临床试验的现代医学，导致了上个世纪60年代“反应停”的药害事件爆发，1万多例“海豹肢”畸形胎儿的诞生，震惊世界，见图3。人们开始意识到临床试验3个与生俱来，无法避免的缺陷：（1）发生率万分之一以下的低发生率的不良反应和治疗效果；（2）发生时间（或称潜伏期）几个月甚至许多年以后的不良反应和长期效果；（3）老年人、孕妇和儿童的特殊人群的不良反应和治疗效果。痛定思痛的现代医学（西医）于上个世纪70年代衍生出了新的学术研究思想和一门新学科——药物流行病学(Pharmacoepidemiology)。药物流行病学反其道而行之，使用不干预、不随机、不对照的研究思路，弥补了临床试验的缺陷。高质量，大规模的临床数据库是药物流行病学的研究对象，其研究水平的高低也往往取决于这些大型临床数据库的质量高低。
图2. 开创了“ 临床试验”先河的英国医生詹姆斯·林德（James Lind）
图3. 服用“反应停“药物导致的海豹肢畸形的婴儿
二、人类何时知道的高血压？
首先，人类是何时知道有血压的？中医的《黄帝内经》就提到人的脉搏，与现代医学一脉相承的古希腊和古罗马医学就记载有：“脉搏的频率和压力在人们运动、激动，甚至医生到来时会增加。”这些都是人类早期对于血液在血管中在血压的压力下流动的模糊认识。然而，人类真正亲眼可见地看到血压，则是富有实证探索精神的现代医学（西医）实现的。1733年英国皇家学会Stephen Hales（1677-1761)首次测量了动物的血压。他用尾端接有小金属管的长9英尺（274厘米）直径六分之一英寸的玻璃管插入一匹马的颈动脉维持270厘米的柱高。此时血液立即涌入玻璃管内，高达8.3英尺（270厘米），见图4。这是人类第一次真真切切看到和测量血压。
此后，1896年，意大利医生Scipione Riva-Rocci（1863-1937)终于改制成了一种真正意义上的袖带血压计，见图5。但是它只能测量动脉的收缩压，而且测量出的数值也只是一个推测性的约数，欠准确性。俄国外科医生Nikolai Korotkov（1874-1920）见图6，对血压计进行了改进，在测血压时，加上了听诊器，见图7。这一点改进使血压测量飞跃到一个全新的水平，由此人类开始可以真正测量人的血压，也就开始发现，有的人血压比较高，发现人的高血压。
图4. Stephen Hales（1677-1761)在人类历史上首次测量了马的血压
图5. 意大利医生Scipione Riva-Rocci（1863-1937)改制的袖带血压计
图6. 进一步改进血压计的俄国外科医生Nikolai Korotkov（1874-1920）
图7. 俄国外科医生Nikolai Korotkov改进的血压计
三、高血压是“症”，还是“病”的争论
记得读医学院本科的时候，清清楚楚地记得内科学的老师告诉我们：高血压是“症”，不是“病”。可是，工作以后，看到医学界基本上都是将高血压当作是“病”。这是为什么？确实，在高血压的医学历史上，存在着高血压是“症”，还是“病”的争论。
当人类早期开始测量血压，发现高血压的时候，人类对于高血压的生理意义还不是很清楚，推测人的动脉会随着年龄老化而硬化，因此需要更高的血压让血液通过狭窄的血管。所以高血压是人的重要代偿，不应该干预。也就是认为“高血压”像人生病“发烧”一样，是伴随其它疾病的一个“症状”，而不是一个独立的“疾病”，也就是高血压高血压是“症”，不是“病”。继发性高血压很容易理解，因为这些病人的高血压只是肾动脉狭窄、柯兴氏综合征等疾病一个症状。但是，对于原发性高血压，就只能认为是高血压是某种还没有发现病因的一个症状，就像不明原因的发烧，但并不认为发烧是一个独立的疾病。认为高血压是“症”，不是“病”的代表人物是一位美国心脏病专家——保罗·达德利·怀特（Paul Dudley White ，1886－1973），是当时世界上最领先的心脏病学家之一，见图8。这位名垂青史的心脏病学专家指出：“事实上，据我们所知……高血压可能是一种重要的补偿机制，即使我们确定能够控制它，也不应该对其进行改变。（in fact for aught we know ... the hypertension may be an important compensation mechanism which should not be tampered with, even were it certain that we could control it.）。由于保罗·达德利·怀特（Paul Dudley White）的影响，现代医学长期对于高血压机械地、过于简单地不进行治疗和干预。其最典型的实例就是美国最伟大的总统之一——罗斯福。1944年竞选总统时，他的血压一直在200/100mmHg左右，而未予治疗。1945年，在结束第二次世界大战的雅尔塔会议上，罗斯福已经表现精神不佳，面色憔悴，血压很高，见图8。结果，雅尔塔会议结束仅2个月后的一天早晨，罗斯福突感枕部剧烈疼痛，并跌倒在地后昏迷不醒，血压竟高达300/190mmHg，不久即宣布罗斯福死亡。
由于这些惨痛的病例，人们痛定思痛，开始考虑高血压的危害。1947年11月，在美国政府支持下，麻塞诸塞州的Framingham小镇启动Framingham心脏研究。1957年，Framingham研究报导了首个主要发现，高血压是心血管疾病的主要危险因素，并将高血压定义为≥160/95mmHg，认为不单是恶性高血压对人有害，轻度和中度的高血压也会引起中风、冠心病等，人类从此揭开了心血管疾病预防与治疗的新篇章。自此，现代医学（西医）开始研制出大量抗高血压药物（降压药）来广泛降低血压，包括占绝大多数的轻度和中度的高血压。
图8. 雅尔塔会上的丘吉尔（左）、罗斯福（中）、斯大林（右）
四、降压药的最终目标应该是降低高血压的并发症
从某种角度来说，高血压还真的就是一个症状，谈不上是一个疾病，尤其是针对大量的轻度和中度的高血压患者，没有症状，不影响正常的工作和生活。但是，高血压真正危害人的是长期高血压带来的中风、心脏病、肾损害、眼底损害等并发症。所以，抗高血压药（降压药）治疗高血压的最终目标应该是降低高血压的并发症，而不是仅仅降低血压。
从临床试验中，人类发现血压高的人群，中风、心脏病等心血管疾病的发病率高。但是，通过治疗手段，尤其是降压药，降低血压就可以减少中风、心脏病等心血管疾病的发生，则是人们的推测，缺乏具有实证的研究证据。确实，血压高的人群，中风、心脏病等心血管疾病的发病率高，但是反之，逻辑上不一定成立。就像1+1=2，但是，0.5+1.5等无数个可能相加都可以=2。确实，从早期的中枢性降压药类降压药、到后来的β-受体阻断剂类、钙拮抗剂类等，随着大量降压药的上市，上个世纪90年代开始，人们开始发现，许多药物将血压降下来了，但是，高血压的死亡率和并发症并没有减少。于是，其后研制的血管紧张素转换酶抑制剂类、血管紧张素2 受体抑制剂类等都扩大临床试验数量和延长观察时间，并声称能够减少心血管事件。真实情况是这样吗？需要用药物流行病学的“真实世界“研究来观察。
五、降压药有过度使用的不合理现象吗？
目前已经上市使用的抗高血压药物（降压药）有数百种，每种降压药都是通过临床试验的。临床试验中，不同类型的降压药有效率都至少在80%以上，而实际上，在临床真实高血压治疗中，往往观察到许多药物的有效率在真实复杂的临床情况下，有效率常常只有30%，最多不超过50%。因此，需要临床医生不断调换合适的降压药，或者使用含多种降压药成分的复方制剂。但是，即使假设在复杂的真实临床环境下，每种降压药只有30%，但是不同的作用机制的数百种降压药，还是可以有效地控制高血压。但是，社区人群的流行病学研究，还是发现真实社区人群中，高血压还是知晓率低、控制率低。
另一个方面，尽管所有的高血压的治疗指南都将高血压的非药物治疗（戒烟、限盐、体育锻炼等）作为首选。但是，毋庸置疑，大多数高血压患者还是将服用降压药作为最方便的治疗方法。所以，真实的社区人群中，究竟是降压药使用不知足还是过度使用，希望通过世界上最早的（目前也是唯一的）“自动联接”的大型药物流行病学数据库——《BUILDING A STRUCTURED MONITORING AND EVALUATING SYSTEM OF POSTMARKETING DRUG USE IN SHANGHAI（建立上海药物上市后使用的结构化监测和评估体系）》来评价一下。
六、世界上最早的“自动联接“的大型药物流行病学数据库
为了弥补临床试验的不足，药物流行性病学的研究对象是纷繁复杂，有着大量并发症、合并症以及复杂的合并用药的患者真实的临床使用情况。但是，这些复杂的临床使用数据，如果没有经过有序地处理，数据库的数据量再大，也是一堆无用的垃圾数据。于是，药物流行病学就会利用一些现成的医学数据库，并根据数据库的性质，建立各种处理数据的方式。但是，从建立数据库开始就建立“自动联接“的大型药物流行病学数据库，上海药品监测和评价系统 (SDMES) 是世界上最早的（目前也是唯一的）。
《BUILDING A STRUCTURED MONITORING AND EVALUATING SYSTEM OF POSTMARKETING DRUG USE IN SHANGHAI（建立上海药物上市后使用的结构化监测和评估体系）》，见图1，是复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）王永铭教授的研究团队与加拿大麦克迈斯特大学（McMaster University）医学院副院长米歇尔·列文（Mitchell Levine）教授合作，并得到了上海市科委重点支持的科研项目（项目编号：04dz19218）。该项目由笔者主持进行的药物流行病学研究，开发了一个多功能评估和监测的药物流行病学数据库系统，即上海药品监测和评价系统 (SDMES)，包含三个数据库：中老年人人口健康数据库、医院患者病历和自发性不良反应报告数据库。每个人都有一个唯一的身份和医疗保险号码，这允许在这三个数据库内和之间建立记录链接，见图9，是世界上最早的（目前也是唯一的）具有“自动联接”功能的大型的药物流行病学数据库。上海市药品监测与评价系统（SDMES）的三个数据库可以通过共同的患者ID或医保号进行链接，从而可以实现对用药患者的长期自动跟踪。
图9. 上海市药品监测与评价系统（SDMES）的三个数据库可以通过共同的患者ID或医保号进行链接，从而可以实现对用药患者的长期自动跟踪。
七、高血压人群与普通人群的有什么不同
利用数据库的数据，对社区中老年人群和社区患有高血压的中老年人群的情况画个像，得出以下结果。
（1）高血压人群与普通人群的身体状况和生活状况基本一样，见图10：
图10. 高血压人群与普通人群的身体状况和生活状况基本一样
24万多例的社区中老年人群，男性占42%，女性占56%，女性略多于男性（2%记录缺失），这可能和女性寿命长于男性有关。利用这些数据为社区中老年人画一个平均画像就是：大多数有各种慢性疾病（64%）；平均年龄不大，64岁；平均身高不高，1.63米；总体文化程度不高（约30%是初中文化，小学文化24%，19%是文盲半文盲，17%是高中或中专）；绝大多数（79%）退休或不再工作；这些中老年人大多数的职业是基层的劳动工作（企业工人占39%、家庭妇女占10%、从事农牧渔业劳动占9%。绝大多数中老年人与自己的家庭生活在一起（42%夫妻同住、40%与子女或第三代同住）。
再来看看58460例社区患有高血压的中老年人的平均画像。男性占43%，女性占55%，女性略多于男性（2%记录缺失）平均年龄不大，66岁；平均身高不高，1.63米；总体文化程度不高（约27%是初中文化，26%是小学，22%是文盲半文盲，15%是高中或中专）；绝大多数（86%）退休或不再工作；这些中老年人大多数的职业是基层的劳动工作者（企业工人占39%、家庭妇女占12%、从事农牧渔业劳动占8%）。绝大多数中老年人与自己的家庭生活在一起（46%夫妻同住、34%与子女或第三代同住）。
（2）高血压是人的衰老所伴随的一个现象，随着衰老而来，也随着老去而去：
这一点可以从社区高血压患者的几个与我们传统经典的高血压的观点明显不同而得出的推测。首先，社区患有高血压的中老年患者，上海地区女性（55%）略多于男性（43%），不同于传统经验认为男性高血压患病率高于女性，这可能与女性寿命长于男性有关；
其次，高血压不是高学历、脑力工作者的专利，而是与普通人群一样，绝大多数高血压患者文化程度不高（约27%是初中文化，26%是小学，22%是文盲半文盲，15%是高中或中专），基层的劳动工作者为主（企业工人占39%、家庭妇女占12%、从事农牧渔业劳动占8%）。
第三，从社区高血压患者年龄分布看，与传统经验认为随着年龄的增加而增加不同，社区高血压患者年龄分布趋势（见图11）与社区普通人群的年龄分布趋势（见图12）的基本一致，都有50岁-60岁和70岁-80岁两段高峰。但是，社区高血压人群70岁-80岁年龄段的高峰明显高于社区普通人群的高峰段，说明70岁-80岁社区高血压患者比较多。为了进一步比较社区高血压人群和普通人群的年龄变化情况，计算制作了社区高血压人群比例减去社区普通人群比例的图表，见图13。由图13可明显看到，60岁之前，社区高血压人群是比较少的，人数比例少于社区普通人群，最低点在50岁，此后社群高血压人群比例快速增加，约60岁超过社区普通人群，最高的在73岁，此后社区高血压人群比例开始下降，约在88岁开始社区高血压人群比例和社区普通人群比例就一直保持一致。
如何解释这个社区高血压患者的年龄变化趋势？50岁以后社群高血压人群比例快速增加，约60岁超过社区普通人群，最高的在73岁，说明高血压是一个随着人的衰老而增加的一个老年性疾病，或者可以说是一个衰老的症状，而不是疾病（只是老了，不是病了）。
那么，怎么解释73岁以后，社区高血压人群比例开始下降，约在88岁开始社区高血压人群比例和社区普通人群比例就开始一直保持一致？73岁以后下降的社区高血压患者，显然不能用这些患者死亡来解释，因为逻辑上不可能出现这么大量的高血压患者死亡。同时，同期通过上海药品监测和评价系统 (SDMES)仅仅追踪到高血压死亡病例2例。也不可能使用用药治疗好了高血压来解释，因为按照现代医学（西医）的观点，高血压是需要终身治疗的疾病，而且从数据库也可以看到，48%的社区高血压患者并没有服降压药治疗。那么，最可能的推测就是，60岁以上，大量轻度和中度的老年性高血压患者，经过5-10年，身体逐渐调整和适应，高血压恢复正常。因为高血压本身就是人体心血管机能失衡的一种表现，经过5-10年，身体逐渐调整和适应，心血管机能恢复平衡，血压又恢复正常。所以说，高血压，尤其是大量轻度和中度的老年性高血压是人的衰老所伴随的一个现象，随着衰老而来，也随着老去而去。
图11. 社区高血压患者年龄分布趋势
图12. 社区普通人群的年龄分布趋势
图13. 社区高血压人群比例减去社区普通人群比例
八、轻度和中度的老年性高血压反而是保护因素，能够减低死亡风险23%
为了进一步精确分析老年性高血压的死亡风险，在上海药品监测和评价系统 (SDMES)中，选择了某个区的15146例社区中老年人与同一个区的5家二级以上医院同期（约10年）的住院病人数据库进行自动联动分析。结果发现，同时期（约10年）的社区普通人群共因为各种疾病住院治疗10768次，其中死亡542例，死亡率是5.03%。而同时期，社群高血压人群的住院是52次，死亡2例，死亡率是3.85%。社区高血压人群死亡事件的比数比是0.77，小于1，说明老年性高血压反而是死亡的保护因素，轻度和中度的老年性高血压反而能够减低老年人死亡风险23%。这一结果，与经典传统的血压升高会引起中风、心脏病等心血管事件，从而导致死亡率升高的观念截然不同。
九、社区人群都在使用哪些抗高血压药？
社区人群使用抗高血压药比较复杂，以后可以详细分析，这里仅列举主要品种和粗略使用情况，资料是2002年-2012年之间的，有些药物目前已经淘汰，但是可以看出社区高血压人群降压药使用的一半规律。社区高血压人群使用的降压药有：山绿茶降压片、马来酸依那普利、卡托普利片、卡托普利氢氯噻嗪、尼莫地平片、尼群地平、吲哒帕胺、依那普利、非洛地平缓释片、复方罗布麻、复方芦丁片、复方降压片、珍菊降压片、苯磺酸氨氯地平片、降压0号、降压灵、盐酸贝那普利、盐酸地尔硫卓、盐酸拉贝洛尔、盐酸阿罗洛尔、盐酸特拉唑嗪、盐酸维拉帕米、酒石酸美托洛尔、普萘洛尔、氯沙坦钾片、硝苯地平片、硝苯地平缓释片、赖诺普利、福辛普利。
社区高血压人群中，用量最多的降压药还是便宜的、比较老的降压药，比如：复方降压片、珍菊降压片、硝苯地平片等，而一些新型的降压药使用的就比较少，比如：氯沙坦钾片、赖诺普利、福辛普利等。
十、用药不如不用药，降压药反而导致住院风险增加45%
还是使用上海药品监测和评价系统 (SDMES)中，选择了某个区的社区的15146例社区中老年人与同一个区的5家二级以上医院同期（约10年）的住院病人数据库进行自动联动分析，结果显示：社区高血压有4973例，其中2579例在服用降压药治疗，2394例没有服用降压药。4973例高血压患者自动联动分析，共发生18例患者52次住院治疗。其中，服用降压药的社区高血压患者联动发现有11例发生住院治疗。没有服用降压药的患者，有7例发生住院治疗。服用降压药导致住院的风险的比数比是1.46，大于1，说明服用降压药反而是住院治疗的风险因素，增加了住院治疗的风险45%。
十一、新药不如老药
选择一个使用广泛的老降压药——珍菊降压片和一个新的血管紧张素2 受体抑制剂类降压药——氯沙坦钾片进行比较。一个区的社区使用珍菊降压片患者有1858例，与医院住院数据自动联动后，有377例住院事件（20.29%），44例死亡。而使用氯沙坦钾片的社区患者有62例，与医院住院数据自动联动后，有37例住院事件（59.68%），无死亡病例。从引起住院治疗的风险看，比数比是2.94，远远大于1。说明服用新药氯沙坦钾片住院治疗的风险大于服用老药珍菊降压片将近3倍。虽然没有死亡病例，可能是由于服用新药氯沙坦钾片的社区病例少，仅仅62例。当然，这个里面还需要考虑使用新药氯沙坦钾片可能本身病情较重的问题。
十二、对付高血压，不要忘记中医中药
总结以上分析，高血压的治疗，有一个从一个极端走向另一个极端，来回摇摆的历史。早期现代医学认为高血压是一个症状，是人体自身调节的反应，完全不需要治疗。结果导致大量中风、心脏病的死亡，意识到高血压的危害后，又走向过度治疗，对大量老年性的轻度和中度高血压，过度用药降压。结果就会导致用药不如不用药，降压药反而导致风险增加。
应该说老年性的轻度和中度高血压是人的衰老所伴随的一个现象，随着衰老而来，也会随着老去而去，甚至表现出对人的保护作用。不应该过度降压治疗。是否老年性的轻度和中度高血压就不需要干预了呢？不是的，这种老年性高血压实际是伴随着衰老，人体心血管机能失衡的一种表现，虽然人体强大的调节能力有可能恢复平衡，但是，不要忘记，帮助人体调理，恢复平衡是中医中药的长处。
高血压属于中医“眩晕”、“头痛”范畴，以脏腑气血阴阳平衡失调为主要病机。中医认为高血压与情志失调、饮食不节、久病过劳、年迈体弱等因素有关，本病病位与肝、脾、肾密切相关。中医认为高血压病理因素主要有四种，包括肝阳上亢、痰湿、血瘀、肝肾阴虚，四者常常合并存在，交互为病。中医药在高血压预防与保健方面拥有独特的优势。
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（作者简介：杜文民，医学博士、主任药师、教授，南京医科大学药学院药物警戒与药物评价中心主任、兼职教授，硕士研究生导师；复旦大学兼职教授；加拿大智慧中药生物科技公司总裁（Canada Sageherb Biotechnology Co. Ltd）；师从中国药品不良反应监测与药物流行病学创始者、原上海医科大学药学院院长王永铭教授，是中国第一位药物流行病学博士；原上海市药品不良反应监测中心技术总监、常务副主任；第23届中国药学会理事会理事；国际传统药物临床评价学会(International Clinical Evaluation Association of Chinese Medicine, ICEACM)常务理事；国际药物流行病学学会（ISPE）等多个学术组织成员）
