乳酸是人体适应运动训练的关键代谢物，能有效缓解焦虑样障碍。然而，乳酸在运动介导的抗焦虑作用中的生物学机制尚未得到全面的研究。
2024年8月19日，暨南大学张力团队在Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为”Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience“的研究论文，该研究发现运动诱导的乳酸显著增强了多种突触蛋白的乳酸化，其中突触体相关蛋白91 (SNAP91)是突触功能的关键分子。
解剖证据和体内记录数据都表明，SNAP91的乳酸化通过增强内侧前额叶皮层(mPFC)的突触结构形成和神经元活动，赋予对慢性约束应激(CRS)的恢复力。更有趣的是，运动增强的SNAP91乳酸化对于预防CRS小鼠的焦虑样行为是必要的。这些结果共同表明，大脑中有一种以前未被认识到的非组蛋白乳酸化调节心理功能，并为大脑在运动模式下的代谢适应提供了证据。
体育锻炼是一种被广泛接受的缓解焦虑症的非药物方法。人类研究和啮齿动物模型都支持通过运动训练来恢复神经网络的抗焦虑作用。为了研究运动神经调节作用的分子底物，学者们提出了神经营养因子、单胺类神经递质和神经炎性细胞因子的参与。作为一种非药物干预，运动可以显著地改变体内各种代谢物的稳态。然而，这些代谢物在运动介导的抗焦虑作用中的潜在作用尚未得到充分认识。最近的一些研究表明，血源性代谢物，包括犬尿氨酸、N-乳酸-苯丙氨酸和酮体β-羟基丁酸，可以对体育锻炼作出反应，介导心理功能。除了这些新发现的分子外，乳酸，一种源自细胞糖酵解的常见能量来源，在高强度运动下几乎所有组织中都显著上调。目前的研究报道了乳酸盐作为抗抑郁药的效力，但缺乏详细的机制解释。
除了作为细胞能量来源的众所周知的作用外，乳酸还参与各种分子过程。例如，它可以调节组蛋白去乙酰化酶的活性，为调节应激恢复能力提供一种表观遗传途径。近年来的研究进展进一步表明，乳酸盐可以直接用于修饰蛋白质的某些氨基酸残基。这种蛋白乳酸化首先在核心组蛋白上被发现，并导致巨噬细胞的转录变化，并为细胞转录组提供代谢开关。在神经组织中，组蛋白乳酸化受神经兴奋的显著影响，并与神经退行性疾病或脑损伤有关因为在体育训练中血液和脑乳酸水平都显著升高，研究人员提出运动可能会改变大脑内的蛋白质乳酸化模式，从而赋予抗压力的弹性。
机理模式图（图源自Cell Metabolism）
为了验证这一假设，作者通过14天的跑步机运动成功地阻止了慢性约束应激(CRS)小鼠模型中焦虑样行为的发生，从而提高了循环和脑乳酸水平。有趣的是，一项基于乳酸化的蛋白质组学分析表明，运动显著改变了突触体相关蛋白91 (SNAP91)的乳酸化。通过对 SNAP91 的乳酸化效力进行基因改造，并结合解剖学、生理学和行为学测定，证明 SNAP91 乳酸化对于维持突触结构和功能的完整性至关重要，从而赋予压力弹性。此外，这种非组蛋白乳酸化事件对于运动介导的抗焦虑作用是必需的。
总之，运动训练增强了循环和中枢乳酸水平。这些乳酸分子可能作为胞内信号调节突触蛋白SNAP91的活性，从而影响突触传递。皮层神经网络的改变最终赋予运动小鼠更高的应激恢复能力。因此，该研究揭示了一种机制，解释了大脑在运动计划下对高能量需求的适应，并提供了乳酸在大脑中的非代谢调节作用。
参考消息：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00289-4#%20
