人类的大脑适应季节的变化。错误的适应可能导致一些精神疾病的季节性模式，但对其潜在机制知之甚少。以往的研究发现了人类生物钟基因PERIOD3（PER3）的两个变异，即P415A和H417R，它们与冬季抑郁症有关，但这些变异是否以及如何导致这种疾病仍有待研究。
2024年11月11日，华中科技大学张珞颖团队在Nature Metabolism（IF=18.9）杂志在线发表了题为“Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling”的研究论文，该研究发现人类PERIOD3变体通过糖皮质激素信号传导导致冬季抑郁样行为。
研究发现携带人类P415A和H417R的雄性小鼠表现出冬季抑郁样行为，这是由肾上腺中P415A和H417R的作用引起的。全身皮质酮水平下调以适应白昼长度的缩短，而P415A和H417R通过增加皮质酮合成来消除这种下调。糖皮质激素信号的增强抑制了Tph2的转录，Tph2编码5-羟色胺合成的限速酶，导致抑郁样行为的增加。综上所述，该研究揭示了人类PERIOD3变体对季节性情绪特征的影响机制。
我们的许多生理过程和疾病都显示出每年的节律。根据社交媒体上的帖子，人们也在全球范围内观察到季节性的情绪节奏，这种节奏与白天长度或光周期的变化有关。此外，精神疾病，包括双相情感障碍、重度抑郁症和精神分裂症，以及自杀和自杀企图，都表现出季节性。血清素和多巴胺信号的季节性变化已经被观察到，这是对情绪和奖励很重要的神经递质系统，但我仍然不知道情绪和相关行为的季节性模式是如何调节的。
季节性情感障碍（SAD），也被称为冬季抑郁症，其特点是在秋季和冬季可预见的抑郁发作，在春季和夏季自然缓解。冬季SAD在世界范围内的患病率约为1-10%，症状持续约40%的时间。人们普遍认为，冬季SAD是由于秋冬两个月的日照不足造成的，因为光周期短，而强光疗法是有效的，最常用于治疗与SAD相关的抑郁症。主要单胺类神经递质的昼夜节律失调和改变已被认为是SAD发生和发展的促成因素，但总体而言，对其潜在机制知之甚少。之前的研究发现一个家庭的睡眠阶段和季节性情绪特征与冬季SAD非常相似。受影响的个体在生物钟基因PER3中携带两个变体，即P415A和H417R。然而，这些变异是否会导致季节性情绪特征仍有待验证。
PER3P415A和H417R变异导致冬季抑郁样行为的模型机理图（图源自Nature Metabolism ）
在这项研究中，一九二一首先对携带P415A和H417R的人源化小鼠进行了表征，并证明了在较短的类似冬季的日子里，雄性小鼠显示出面孔和预测有效性，作为冬季抑郁症的模型。接下来，研究了P415A和H417R导致冬季抑郁样行为的机制，发现原因是糖皮质激素信号传导增加。P415A和H417R在肾上腺皮质发挥作用，可能通过结合并稳定类固醇激素合成所必需的类固醇致急性调节蛋白（StAR）来增加皮质酮的合成。
研究发现光周期的季节性变化通过下丘脑-垂体-肾上腺轴调节全身皮质酮水平。在对照动物中，HPA在短光周期下下调，而在携带PER3P415A和H417R变体的动物中，这种调节被阻断。在这些动物中，糖皮质激素信号的升高抑制了中脑中叶背核（DRN）中色氨酸羟化酶2（Tph2）的转录，导致抑郁样行为增加，特别是在短光周期下。总之，该研究确定了一种机制，根据这种机制，人类基因变异通过影响糖皮质激素信号传导来影响季节性情绪特征。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01163-z
