编者按
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标题：ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn's Disease: Medical Treatment
克罗恩病药物治疗的ECCO指南
期刊：Journal of Crohns Colitis
作者：Hannah Gordon, Silvia Minozzi , Uri Kopylov等
PMID: 38877997
前言
克罗恩病（CD）是一种病因未明的慢性炎症性肠病，可导致进行性肠损伤甚至致残，严重影响患者的生活质量。目前CD的治疗策略主要是使用药物控制炎症，并及时进行手术干预，以减轻肠损伤症状。为进一步规范CD药物治疗，2020年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）制定了CD药物治疗指南。时隔4年，ECCO结合最新循证证据更新了CD药物治疗指南。
在治疗药物方面，2020版指南与2024版关于5-氨基水杨酸、糖皮质激素药物治疗CD的推荐意见一致。关于肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂、整合素抑制剂药物，2024版指南在2020版指南原有推荐意见基础上修订部分内容。IL-23抑制剂利生奇珠单抗和Janus激酶抑制剂乌帕替尼凭借良好的疗效和安全性，被2024版指南新增推荐。另外，与2020版指南相比，2024版指南删除了关于合并复杂性肛周瘘管CD治疗相关的内容，新增肠内营养和饮食疗法治疗CD的推荐意见，并对不同药物排序、联合治疗以及治疗管理的优化给出了相关建议。
指南要点 | 2024版指南内容 | 变化形式 | 2020版指南内容 |
5-氨基水杨酸类在CD中治疗 | 1、不推荐5-氨基酸水杨酸类用于CD的诱导缓解。（强烈建议，中等质量证据） 2、不推荐口服5-氨基酸水杨酸类用于CD的维持治疗。（强烈建议，低等质量证据） | 未修改 | 1、不推荐5-氨基水杨酸进行CD的诱导治疗。 2、不推荐口服5-氨基水杨酸进行CD的维持治疗； |
激素药物在CD中的治疗 | 1、推荐使用布地奈德用于诱导局限于回肠和/或升结肠的活动性轻度至中度 CD 患者的临床缓解（强烈推荐，中等质量证据） 2、建议将系统性激素作为活动性中重度CD患者的诱导疗法 （弱推荐，中等质量证据） | 未修改 | 1、推荐使用布地奈德用于诱导治疗仅限于回肠/或升结肠的轻度至中度CD的临床缓解。 2、推荐全身激素治疗中重度CD的诱导治疗 |
硫嘌呤在CD中的治疗 | 1、建议不要使用单一硫唑嘌呤疗法作为CD的诱导疗法（强烈建议，证据质量极低） 2、建议硫唑嘌呤单药可用作CD的维持疗法（弱推荐，低质量证据） | 修订 | 1、不推荐应用硫嘌呤类药物单药治疗作为中重度结肠型CD患者的诱导缓解治疗。 2、硫唑嘌呤可推荐用于激素依赖型克罗恩病患者的维持缓解。 3、不推荐在新诊断克罗恩病患者中用硫唑嘌呤早期诱导来维持缓解。 4、对于应用硫嘌呤类药物获得长期维持缓解的CD患者，建议继续使用硫嘌呤治疗，因为停药后复发风险更高。 |
甲氨蝶呤在CD中的治疗 | 1、建议肠外甲氨蝶呤用作中度至重度CD的诱导治疗（弱推荐，中等质量证据） 2、建议肠外甲氨蝶呤单药疗法用作中度至重度CD的维持疗法（弱推荐，低质量证据） | 修订 | 1、推荐甲氨蝶呤肠外途径给药用于激素依赖型克罗恩病患者的维持缓解。 |
英夫利西单抗在CD中的治疗 | 1、推荐英夫利西单抗作为中度至重度活动性CD的诱导疗法（强烈推荐，中等质量证据） 2、推荐英夫利西单抗作为中度至重度CD的维持疗法（强烈推荐，低质量证据） 3、建议中重度CD患者在开始使用英夫利西单抗作为诱导治疗时与硫嘌呤联合治疗（强烈建议，中等质量证据） 4、建议CD患者在使用英夫利西单抗作为维持治疗时，联合使用英夫利西单抗和硫嘌呤类药物至少6-12个月（强烈建议，中等质量证据） 5、对于联合使用英夫利西单抗和硫嘌呤类药物并获得长期缓解的CD患者，建议将其降级为英夫利西单抗单药治疗，并停用硫嘌呤类药物（弱推荐，中等质量证据） | 修订 | 1、建议使用英夫利西单抗作为传统治疗无应答的中重度克罗恩病患者的诱导缓解 。 2、对传统治疗应答不足的中重度克罗恩病患者，推荐使用英夫利西单抗联合巯嘌呤类药物诱导缓解治疗。 3、对于诱导治疗阶段使用TNFi获得缓解的CD患者，建议使用同样的治疗方法进行维持治疗。 4、对于英夫利西单抗联合免疫抑制剂获得长期缓解的克罗恩病患者，建议英夫利西单抗单药治疗。 |
阿达木单抗在CD中的治疗 | 1、推荐将阿达木单抗作为中重度CD患者的诱导疗法（强烈推荐，中等质量证据） 2、推荐阿达木单抗作为中度至重度CD的维持疗法（强烈推荐， 中等质量证据） 3、建议对于尚未接受生物制剂治疗的中重度CD患者，阿达木单抗单药治疗应优于硫嘌呤类药物联合治疗作为诱导治疗（弱推荐，中等质量证据） 4、建议阿达木单抗单药治疗应优先于免疫调节剂联合治疗， 作为尚未接受生物制剂治疗的中重度CD患者的维持治疗（弱推荐，低质量证据） | 修订 | 1、建议使用阿达木单抗作为传统治疗无应答的中重度克罗恩病患者的诱导缓解 。 2、相较阿达木单抗单药治疗，不推荐阿达木单抗联合巯嘌呤类药物以达到临床应答和临床缓解。 3、对于诱导治疗阶段使用TNFi获得缓解的CD患者，建议使用同样的治疗方法进行维持治疗。 4、对于阿达木单抗联合免疫抑制剂获得长期缓解的克罗恩病患者，建议阿达木单抗单药继续维持治疗。 |
赛妥珠单抗在CD中的治疗 | 1、建议赛妥珠单抗用于中重度CD患者的诱导治疗（弱推荐， 中等质量证据） 2、建议赛妥珠单抗用于中度至重度CD的维持治疗（弱推荐， 中等质量证据） | 修订 | 1、建议使用赛妥珠单抗作为传统治疗无应答的中重度克罗恩病患者的诱导缓解 2、对于诱导治疗阶段使用TNFi获得缓解的CD患者，建议使用同样的治疗方法进行维持治疗 |
使用抗肿瘤坏死因子时的药物监测 | 1、在使用抗肿瘤坏死因子药物时，与被动药物监测或标准治疗相比，没有足够证据推荐使用主动药物监测（弱推荐，证据质量极低） 2、在对使用抗肿瘤坏死因子的患者进行剂量优化治疗时，可对CD患者进行药物浓度监测。 | 修订 | 1、对于接受TNFi、处于临床缓解期的克罗恩病患者，与常规治疗相比，目前还没有足够的证据建议是否使用主动治疗药物监测来改善临床疗效。 2、对于接受TNFi失应答的CD患者，目前尚无充分证据建议是否使用反应性治疗药物监测来改善临床疗效。 |
乌司奴单抗在CD中的治疗 | 1、建议将乌司奴单抗作为中度至重度CD的诱导疗法（强力推荐，中等质量证据） 2、建议将乌司奴单抗作为中度至重度CD的维持疗法（强烈推荐，中等质量证据） | 修订 | 1、对传统治疗和/或TNF抑制剂治疗应答不足的中重度克罗恩病患者，推荐使用乌司奴单抗诱导缓解治疗。 2、对于TNF抑制剂治疗失败的中重度活动期瘘管型克罗恩病患者，推荐使用乌司奴单抗或维得利珠单抗治疗。 3、对于诱导阶段使用乌司奴单抗获得缓解的CD患者，继续使用乌司奴单抗用于维持治疗。 |
乌司奴单抗与阿达木单抗治疗CD患者的比较 | 1、建议阿达木单抗或乌司奴单抗对未经生物制剂治疗的中重度CD患者的诱导治疗同样有效（弱推荐，中等质量证据）。 2、建议阿达木单抗和乌司奴单抗作为维持疗法对未经生物制剂治疗的中重度CD患者同样有效（弱推荐，中等质量证据） | 新增 | / |
利生奇珠单抗单抗在CD中的治疗 | 1、推荐利生奇珠单抗作为中重度CD的诱导疗法（强烈推荐， 高质量证据）2、我们推荐利生奇珠单抗作为中度至重度CD的维持疗法（强烈推荐；高质量证据） | 新增 | / |
维得利珠单抗在CD中的治疗 | 1、推荐维得利珠单抗作为中重度CD的诱导疗法（强力推荐，中等质量证据）2、推荐维得利珠单抗作为中度至重度CD的维持疗法（强烈推荐；中等质量证据） | 修订 | 1、对传统治疗和/或TNF抑制剂治疗应答不足的中重度克罗恩病患者，推荐使用维得利珠单抗诱导缓解治疗。 2、对于TNF抑制剂治疗失败的中重度活动期瘘管型克罗恩病患者，推荐使用乌司奴单抗或维得利珠单抗治疗。3、对于诱导阶段使用维得利珠单抗获得缓解的CD患者，继续使用维得利珠单抗用于维持治疗 |
乌帕替尼在CD中的治疗 | 1、推荐将乌帕替尼作为中度至重度CD的诱导疗法（强烈推荐；高质量证据)； 2、推荐乌帕替尼作为中度至重度CD的维持疗法（强烈推荐；中等质量证据） 乌帕替尼是唯一一种被推荐用于CD患者诱导和维持缓解的JAK抑制剂。 | 新增 | / |
治疗CD的饮食疗法 | 1、建议对于主动坚持饮食治疗、有机会获得饮食支持并倾向于避免使用皮质类固醇的轻度至中度CD患者可将肠内营养作为诱导疗法。（弱推荐， 证据质量极低) 2、饮食疗法可能有利于减轻CD患者的炎症负担。然而，目前还没有一种普遍适用的饮食能使所有CD患者受益。饮食干预应主要根据疾病活动、患者的情况、现有证据以及是否有饮食支持来考虑。所有CD患者都应获得饮食指导服务，尤其是在疾病发作期间。 3、对于愿意并能够在常规监测下耐受配方的部分患者，可考虑将部分肠内营养作为一种维持病情缓解的策略，无论是否需要额外的药物治疗。 | 新增 | / |
CD治疗药物的排序 | 1、目前尚无充分证据指导各种生物制剂和小分子治疗在肠道CD治疗中的决策定位，治疗决策应综合考虑疗效、安全性、患者偏好、患者特征、疾病特征、治疗成本或可及性。 | 新增 | / |
治疗CD的先进联合疗法 | 1、当出现无法控制的肠外表现或有症状的免疫介导疾病时，可能需要采用先进联合疗法（Advanced combination therapy，ACT），这种疗法需要一种以上的药物才能达到缓解。对于难治性CD，也可选择联合疗法。目前尚无证据支持对未接受生物制剂和小分子药物的患者采用先进联合疗法，即使是高危患者也是如此。 2、ACT的适应症：未获控制的肠外表现、伴有免疫介导疾病的患者，以及难治性IBD表型且无法选择手术治疗的患者。 | 新增 | / |
优化CD患者的护理服务 | 1、建议MDT团队参与临床管理，共同决策CD患者的护理管理。 | 新增 | / |
“T2T"和早期治疗在 CD 治疗中的作用 | 1、建议在CD患者实行严格的监测和达标治疗的治疗方法 | 新增 | / |
肛周瘘管疾病的药物治疗 | / | 删除 | 1、推荐英夫利西单抗用于伴有复杂肛瘘的克罗恩病患者的诱导和维持缓解。 2、建议阿达木单抗用于克罗恩病患者复杂肛瘘的诱导和维持缓解。 3、在克罗恩病和复杂肛瘘患者中，TNF抑制剂联合免疫抑制剂对瘘管愈合的作用尚缺乏证据。 4、在克罗恩病和复杂肛瘘患者中，使用乌司奴单抗治疗肛瘘愈合的证据尚不足。 5、在克罗恩病和复杂肛瘘患者中，使用维得利珠单抗用于瘘管愈合的证据尚不足。 6、对克罗恩病和复杂肛瘘患者，不推荐单独使用抗生素促进瘘管闭合。 7、不建议硫嘌呤（硫唑嘌呤、巯基嘌呤）单药治疗克罗恩病的复杂肛周瘘管。 |
更新要点1：推荐利生奇珠单抗作为中重度CD患者的诱导治疗和维持治疗的药物（强推荐，高质量证据）（共识：100%）
利生奇珠单抗在CD患者的诱导和维持缓解治疗中有效。利生奇珠单抗是一种与 IL-23 的 p19 亚基结合的人源化单克隆 IgG1 抗体。两项RCT研究共纳入 889 名中度至重度活动性 CD 患者，这些患者在接受3次静脉注射 600 mg利生奇珠单抗（第 0、4 和 8 周）或安慰剂治疗后，其疗效数据均可评估，主要疗效终点在第12周评估。与安慰剂相比，接受利生奇珠单抗治疗的患者临床应答率、临床缓解率、内镜应答率和内镜缓解率更高；接受利生奇珠单抗治疗的患者发生任何AEs的比例在统计学上较低。利生奇珠单抗治疗的患者SAE和严重感染发生率较低。
2项Ⅲ期诱导试验中的对利生奇珠单抗临床应答者被重新随机分配到一项维持治疗试验中。与安慰剂相比，接受利生奇珠单抗治疗的患者在第52周时获得更高的临床缓解率或内镜应答率。接受利生奇珠单抗维持治疗的患者中也有较高比例的患者在治疗一年后获得临床应答、内镜缓解和内镜下无溃疡。各研究组中SAE或严重感染的总体发生率相似。
更新要点2：推荐乌帕替尼作为中重度CD患者的诱导治疗和维持治疗的药物（强推荐，高质量证据）（共识：100%）
乌帕替尼（UPA）是唯一推荐用于CD患者的诱导和维持缓解治疗的JAK抑制剂（JAKi）。乌帕替尼是一种口服Janus激酶（JAK）抑制剂，对JAK-1的选择性相对较高。2项RCT共报告1021例患者的治疗结果，这些患者按2:1的比例随机接受每天45 mg的乌帕替尼或安慰剂治疗12周。试验结果显示，与安慰剂相比，接受乌帕替尼治疗的患者获得显著更高的临床缓解率和内镜应答率。此外，与安慰剂相比，服用乌帕替尼的患者获得显著更高的临床应答率、无激素缓临床解率和内镜缓解率。接受乌帕替尼治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者的安全性总体相似。
诱导试验中的临床应答者被重新随机分配到乌帕替尼每日15mg组（n=169）、乌帕替尼每日30mg组（n=168）或安慰剂组（n=165）。第52周时，与安慰剂相比，乌帕替尼15mg每日1次和30mg每日1次的维持治疗获得显著更高的临床缓解率、内镜应答率和内镜缓解率。接受乌帕替尼维持治疗的患者获得更高的临床应答率和无激素临床缓解率，并改善了患者生活质量。接受高剂量维持治疗组的疗效结果在数值上更高，但也应考虑到安全性和成本因素。各研究组的SAE或严重感染的总体发生率相似。
更新要点3：CD生物制剂和小分子治疗的顺序
实践要点3：目前尚无充分证据指导各种生物制剂和小分子治疗在肠道CD治疗中的决策定位，治疗决策应综合考虑疗效、安全性、患者偏好、患者特征、疾病特征、治疗成本或治疗可及性。（共识：97%）
CD治疗中疗法的定位是日常临床实践中的主要挑战之一。所有已获批准的药物对CD 患者都有效，但对不同药物进行直接比较的数据却非常缺乏。目前存在一些头对头临床试验数据，例如SEAVUE试验比较了阿达木单抗和乌司奴单抗对CD的治疗效果；SEQUENCE 试验比较了利生奇珠单抗和乌司奴单抗对CD的治疗效果。在编写ECCO 2024指南期间仅以摘要形式提交的SEQUENCE试验显示，在临床和内镜结果方面，以开放标签方式接受利生奇珠单抗治疗的患者的应答率和缓解率显著高于接受乌司奴单抗治疗的患者，特别是在既往接受过TNF抑制剂治疗失败的患者群体中。其他一些头对头临床试验正在进行中，但目前仍没有足够的直接证据解决临床实践中出现的问题。
下图总结了特定治疗可能对CD获益的情况：
更新要点4：CD生物制剂和小分子药物的联合治疗
实践要点4：当有控制不佳的肠外症状或有症状性的免疫介导疾病需一种以上的药物来达到缓解时，可能需要生物制剂和小分子药物间的联合治疗。联合治疗也可能是难治性CD的一种选择。目前没有证据支持对初治患者（即使是高危患者）进行联合治疗。（共识：100%)
尽管在治疗CD方面取得了重要进展，但仍有高达60%的患者未能实现长期缓解。先进联合疗法（Advanced combination therapy，ACT）指的是生物制剂、靶向小分子药物或两者的联合应用，可考虑用于以下三种不同情况：未获控制的肠外表现、伴有免疫介导疾病的患者，以及难治性IBD表型且无法选择手术治疗的患者。虽然在对生物制剂和小分子药物不敏感的患者中靶向一种以上的机制途径可能是有意义的，但目前还没有证据支持前期治疗使用ACT，即使是在被判定为疾病进展或并发症高风险的患者中也是如此。
更新要点5：推荐MDT参与到CD患者的临床管理，并在患者的护理管理中共同决策（共识：97%）
医疗机构和临床医生应不断提高和保障医疗质量，MDT成员共同决策（SDM）是实现这一目标和提供以患者为中心的医疗服务的基础。两篇系统性综述的数据表明，采用综合护理模式和由各专科医护人员（如胃肠病专家、IBD护士、结直肠外科医生、心理学家或咨询师、营养师、放射科医生、病理学家、药剂师）组成的MDT可实现最有效的IBD管理。与更传统的病人-医生模式相比，MDT模式下住院率、IBD相关手术和合并症减少，以及相关的直接和间接护理成本降低。
更新要点6：推荐对CD患者采取严密监测和达标治疗的管理方法（共识：97%）
达标治疗是旨在改善患者结局的疾病管理策略，与主观测量（如单独的临床症状）相比，以更客观的炎症测量（如粪钙卫蛋白或血清CRP的正常化)为目标，患者的中期和长期结果有显著改善。无论选择哪种监测策略，早期有效治疗都应是CD管理的重点，以避免延迟诊断和延误治疗。慢性、未经治疗的炎症，即使无症状最终也可能导致不良后果，而早期控制炎症负担可降低疾病长期并发症的风险。最近英国的PROFILE研究就提供了早期治疗CD的重要证据，结果显示，“top-down”治疗组比“accelerated step-up”治疗组更容易达到主要研究终点。
患者接受任何治疗时，应明确设定治疗成功如何定义和何时评估，重点关注治疗无应答时的及时行动。现有指南虽评估了用于CD管理的一系列治疗方法的可用证据，但地方支付者仍需考虑强制实施治疗周期的健康经济影响、疾病负担以及对长期结果的影响，尤其是对于指南中仅获得弱推荐的治疗方法。
翻译与校对：沈照华医师
审核与点评：王晓艳教授
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