Oncogene丨张翼鷟课题组发现SUV39H1在神经母细胞瘤中表观遗传调控作用的新机制

学术 2024-10-02 14:30 越南

神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外恶性实体肿瘤，约占儿童恶性肿瘤的8%。尽管治疗手段的进步极大地提高了中低危NB患者的生存率，但高危患者预后偏差，总体生存不容乐观。因此，进一步发掘调控NB恶性进展的分子调控网络，有望为患者带来新的治疗选择。

表观遗传调控异常可能导致肿瘤抑制基因的沉默或促癌基因的激活，从而促进肿瘤的发生和发展。针对这些表观遗传调控机制的治疗策略，如DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等是肿瘤领域研究的热点之一，并已在一些临床试验中显示出治疗潜力。这些研究提示，探索表观遗传调控在NB中的作用，有助于开发新的治疗靶点和提高治疗效果。基于此背景，近日中山大学肿瘤防治中心张翼鷟课题组在Oncogene期刊上在线发表了题为“SUV39H1 epigenetically modulates the MCPIP1-AURKA signaling axis to enhance neuroblastoma tumorigenesis”的研究成果，首次阐明了SUV39H1及其抑制剂chaetocin在NB中发挥的具体作用及机制。

在本研究中，研究者首先对含有288种表观遗传药物的小分子化合物文库进行了高通量筛选，分别选取了两株具有代表性的NB细胞系进行检测：SK-N-SH (MYCN非扩增型) 和SK-N-BE(2)（MYCN扩增型），以细胞存活率不大于50%定义为药物有效。结果发现，chaetocin作为一种SUV39H1的高选择性抑制剂，可对两株NB细胞系均产生显著的抗肿瘤作用。尽管既往研究表明chaetocin可对不同肿瘤产生抑制作用，但chaetocin在NB中是否也能发挥抗肿瘤作用？其靶点SUV39H1在NB中的作用及机制如何？目前尚未有研究报道。

为进一步肯定chaetocin及其靶点基因SUV39H1在NB中的潜在研究意义，研究者进一步采用生物信息学分析对比162例NB肿瘤组织及1280例（128例肾上腺+1152例脑组织）正常的非肿瘤组织中，SUV39H1的表达水平差异，明确了SUV39H1在NB的高表达情况，并在786例NB患者队列中鉴定了SUV39H1与NB患者预后的负相关关系。进一步结合qRT-PCR, WB, IHC等实验技术手段验证了上述生信数据分析所得到的结论。

进一步地，研究者通过体内外实验，分别证实了chaetocin 在体外对两株NB细胞（SK-N-SH和SK-N-BE(2)）具有显著功能抑制作用：降低NB细胞的增殖及迁移能力，诱导细胞凋亡产生，并介导细胞周期阻滞在G2期。NOD/SCID小鼠异种移植模型中也验证了chaetocin 对NB的体内生长抑制作用，且毒副作用可耐受。同理，采用shRNA敲降SUV39H1后，可产生与chaetocin作用变化一致的抗肿瘤效果。更为重要的是，SUV39H1作为一种组蛋白甲基转移酶，可对靶基因发挥H3K9me3依赖的表观遗传修饰。而SUV39H1被抑制后，NB细胞中的H3K9me3水平也显著降低。这些结果阐明SUV39H1在NB中发挥促肿瘤作用，且依赖于其对靶基因的H3K9me3表观遗传修饰。

为进一步揭示SUV39H1在NB中的作用机制，研究者对chaetocin处理及敲低SUV39H1后的NB细胞系进行RNA-seq检测，发现SUV39H1被抑制后，可导致周期通路显著激活，影响一系列细胞周期调控分子的表达，其中包括AURKA。进一步分析RNA-seq结果，发现MCPIP1是SUV39H1抑制后的潜在下游基因。并通过CHIP-PCR明确了SUV39H1以H3K9me3依赖的方式发挥对MCPIP1的转录沉默作用，揭示了SUV39H1与MCPIP1之间的直接分子调控机制。

既往研究报道MCPIP1可在RNA水平上对AURKA进行降解，研究假设SUV39H1通过介导对MCPIP1的转录沉默，导致后者对AURKA的降解作用减少，AURKA在肿瘤中累积增加，导致细胞周期进程的恶性进展。并通过一系列回复实验，证实如上假设，系统阐明SUV39H1通过表观遗传调控MCPIP1-AURKA信号轴，在NB中发挥促肿瘤作用的分子作用机制。

SUV39H1在NB中发挥促肿瘤作用的分子机制图

综上，此项研究鉴定了SUV39H1在NB中的促肿瘤作用，并揭示其通过SUV39H1-MCPIP1-AURKA信号轴，在NB中发挥表观遗传修饰作用的机制。此外，随着SUV39H1在肿瘤中的重要作用逐渐被揭示，其成为近年来肿瘤研究领域的热点基因之一。但值得讨论的是，在目前报道的研究中，大多数研究者都将chaetocin用作为SUV39H1的抑制剂，而目前尚无商业化的SUV39H1单靶点小分子抑制剂。鉴于当前研究现状，我们认为有开发特异性靶向SUV39H1小分子抑制剂的必要性，这可能为高表达SUV39H1的肿瘤患者提供个性化的治疗选择。

张翼鷟教授、张渝副研究员为此项研究的共同通讯作者，李梦真博士后（博士期间完成本研究）、孙斐斐副主任医师、王娟副主任医师为共同第一作者。

张翼鷟团队常年招收儿童肿瘤基础与转化研究方向的博士和博士后，有意向的同学可投递简历。

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历

文献：Mengzhen Li#, Feifei Sun#, Juan Wang#, Suying Lu, Yi Que, Mengjia Song, Huimou Chen, Xiangyu Xiong, Weiji Xie, Jia Zhu, Junting Huang, Yu Zhang*, Yizhuo Zhang*. SUV39H1 epigenetically modulates the MCPIP1-AURKA signaling axis to enhance neuroblastoma tumorigenesis. Oncogene. 2024 Sep 19. doi: 10.1038/s41388-024-03164-4. Online ahead of print.

撰稿：李梦真

编辑：张莉

审核：张渝

审核发布：张翼鷟

制版人：十一

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