J Clin Invest｜马骏/梁晓雨团队发现HO-1是抑制放疗疗效的关键分子

学术 2024-12-10 10:50 四川

放射治疗是鼻咽癌，前列腺等多种癌症的主要治疗手段。能否有效活化抗肿瘤免疫对放疗的长期疗效至关重要。然而，放疗对免疫的调控作用是双向的，既能激活也能抑制抗肿瘤免疫，展现出矛盾的特性【1】。I型干扰素（IFN-Is）是激活抗肿瘤免疫的关键【2】。在放疗情况下，大量断裂的DNA片段会激活cGAS-STING信号通路，诱导IFN-I的产生【3, 4】。cGAS-STING的活化存在多种负反馈机制，以维持免疫稳态；然而，这些发现主要源自感染模型【5, 6】；更重要的是，肿瘤在发生发展的过程中，进化出了独特的抑制cGAS-STING活化的机制。因此，探索在放疗情况下肿瘤对cGAS-STING通路的抑制模式具有重要意义。

近日，中山大学肿瘤防治中心放疗科马骏/梁晓雨团队在The Journal of Clinical Investigation上发表题为HO-1 impairs the efficacy of radiotherapy by redistributing cGAS and STING in tumors的研究成果，该研究基于CRISPR筛选，鉴定出了放疗背景下I型干扰素的负性检查点血红素氧合酶1 (Heme Oxygenase-1，HO-1)。并进一步阐明了放疗通过诱导HO-1的表达和剪切导致cGAS和STING的亚细胞定位异常，从而阻碍I型干扰素的产生并抑制放疗疗效的分子机制。

研究人员通过构建I型干扰素报告型肿瘤细胞，并感染了针对代谢酶的CRISPR筛选文库。在放疗后分选出高产生/低产生I型干扰素的细胞并进行测序。结合RRA算法和体外小干扰RNA验证，最终确定在放疗背景下，HO-1对I型干扰素产生具有显著的抑制作用。

图 1：I型干扰素报告质粒及CRISPR文库筛选示意图。

在此基础上，研究者进一步发现放疗能够诱导HO-1的表达和剪切，HO-1剪切体进入细胞核，与cGAS的C端相互作用，抑制其与出核蛋白CRM1的结合，导致cGAS滞留在胞核中，丧失催化cGAMP产生的能力。而内质网定位的HO-1全长蛋白则直接与STING相互作用，限制其在内质网上的寡聚，导致其所依赖的COPII囊泡运输及活化受抑制。

在体内动物模型中，使用HO-1抑制剂能够促进I型干扰素的产生，增强CD8+T细胞依赖的抗肿瘤免疫并进一步提高放疗的疗效。同时，使用HO-1抑制剂不仅能够控制局部照射部位的肿瘤，还能增强放疗的肿瘤外效应。另外，在鼻咽癌、食管癌及胶质瘤等肿瘤中，高表达HO-1的肿瘤病人表现出较差的放射治疗疗效。

总之，该研究在生物学上鉴定了一个在放疗条件下前所未知的、全面抑制I型干扰素产生的检查点HO-1，并进一步明确了其作为放疗预测及增敏靶点的潜力，为今后实现更好的放疗疗效及产生新的放疗免疫治疗联合方案奠定理论基础。

图 2：HO-1抑制剂增敏放疗及增强放疗的肿瘤外效应。

图 3：研究机制示意图

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/181044

制版人：十一

参考文献

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[2] Burnette BC, Liang H, Lee Y, et al. The efficacy of radiotherapy relies upon induction of type i interferon-dependent innate and adaptive immunity. Cancer Res. 2011;71(7):2488-2496. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2820

[3] Hou Y, Liang H, Rao E, et al. Non-canonical NF-κB Antagonizes STING Sensor-Mediated DNA Sensing in Radiotherapy. Immunity. 2018;49(3):490-503.e4. doi:10.1016/j.immuni.2018.07.008

[4] Yamazaki T, Kirchmair A, Sato A, et al. Mitochondrial DNA drives abscopal responses to radiation that are inhibited by autophagy. Nat Immunol. 2020;21(10):1160-1171. doi:10.1038/s41590-020-0751-0

[5] Ma D, Yang M, Wang Q, et al. Arginine methyltransferase PRMT5 negatively regulates cGAS-mediated antiviral immune response. Sci Adv. 2021;7(13):eabc1834. Published 2021 Mar 24. doi:10.1126/sciadv.abc1834

[6] Kuchitsu Y, Mukai K, Uematsu R, et al. STING signalling is terminated through ESCRT-dependent microautophagy of vesicles originating from recycling endosomes. Nat Cell Biol. 2023;25(3):453-466. doi:10.1038/s41556-023-01098-9

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