Leukemia丨侯宇/赵雪雅/涂占晗合作揭示Dhx16介导的核糖体组装在维持造血干细胞稳态中的关键作用

学术 2024-10-04 14:30 越南

造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）对维持机体终身造血至关重要，其稳态受到内在和外在因素的严格调控。剪接体复合物介导的可变剪接通过增加转录本多样性及其后续的蛋白质多样性在调控HSCs稳态中发挥了重要作用，但其机制尚不清楚。

近日，来自重庆医科大学基础医学院侯宇教授、赵雪雅副教授，以及莱斯特大学生命科学学院涂占晗教授团队，在Leukemia杂志在线发表了题为Essential role of Dhx16-mediated ribosome assembly in maintenance of hematopoietic stem cells的研究论文，该研究发现HSCs 中Dhx16通过维持Emg1前体mRNA的正常可变剪接，维持EMG1蛋白表达，确保核糖体的正确组装，抑制了p53信号通路的激活及细胞凋亡，维持HSCs稳态。

为探究Dhx16在HSCs稳态维持中的作用机制，研究人员通过构建条件性敲除小鼠模型，在造血系统中特异敲除Dhx16，发现Dhx16敲除小鼠中造血干祖细胞数目显著减少，骨髓衰竭，小鼠在两周以内快速死亡。Dhx16缺失的HSCs表现出静息状态受损、G2-M期细胞周期停滞和自我更新能力下降，同时出现选择性剪接异常、蛋白质合成减少、核糖体组装异常和细胞凋亡增加。这些发现表明Dhx16基因对于维持HSCs稳态至关重要。机制研究发现：Dhx16 缺失引起HSCs中Emg1 前体mRNA的内含子4异常保留，导致Emg1蛋白表达减少，核糖体组装异常以及核仁应激，激活了p53信号通路。在Dhx16缺失的HSCs中过表达Emg1可部分恢复核糖体组装及HSCs功能，提示Dhx16通过选择性剪接调节Emg1 表达和核糖体组装，维持HSCs稳态。

该论文不仅揭示了Dhx16通过调控可变剪接和核糖体组装在HSCs稳态维持中的关键作用，也为理解骨髓衰竭性疾病的分子机制及潜在治疗策略提供了新的见解。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-024-02423-3

制版人：十一

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