南京大学冯福德团队: 完全摈弃氧气及 ROS 路径的肿瘤光动力治疗
光动力治疗 (PDT) 在肿瘤治疗中具有无创、无耐药性和时空可控等优势，但治疗效果受肿瘤乏氧异质性及固有的抗氧化机制等因素的限制。在传统的 PDT 中，卟啉化合物是一类重要的光敏剂，通常以活性氧 (ROS) 机制发挥作用，极少用于乏氧环境下的治疗。发展 ROS 路径之外的卟啉光敏剂是解决肿瘤乏氧和选择性等 PDT 治疗问题的新思路。 不同于任何氧化型 PDT，还原型 PDT 完全摈弃了氧气及 ROS 依赖的途径，利用光和肿瘤细胞丰富的内源性还原物质驱动光敏剂原位生成强还原性活性物种 (RRS)；RRS 通过还原生物靶标来发挥治疗效果，非常适合于在极端缺氧环境下的抗肿瘤治疗。 然而，目前仅有氢自由基 (H•) 等极少数 RRS 被报道。氢负离子 (H− ) 具有与 H• 相近的还原电位 (-2.3 V)，是一种潜在的 RRS，但是因其在水溶液中被水分子快速猝灭，不适用于生理环境。 已知的 H− 供体，无法作为 RRS 参与 PDT 过程。H− 供体需要满足三个条件：1️⃣. 耐受水环境；2️⃣. 高反应活性；3️⃣. 按需产生。研究卟啉-卟啰啉之间可逆的光化学反应，表征卟啰啉的供 H− 能力，将卟啰啉发展为一种循环产生的 RRS，对于理解卟啉类光敏分子的 PDT 机制、增强卟啉类光敏分子在肿瘤治疗中的有效性和安全性具有重要意义。 近日，南京大学 冯福德教授 团队与苏州大学 李盛亮教授 团队合作，利用光和肿瘤标志物 NADH 作为驱动力，锌卟啉 ( mito ZnPor) 作为线粒体靶向前药，实现氢化物锌卟啰啉 ( mito ZnPhl) 的原位生成，并证明 mito ZnPhl 对多种内源性电子受体（如细胞色素 c、泛醌）具有强 H − 供应能力，从而建立基于 mito ZnPor/ mito ZnPhl 氧化还原循环的 H − 疗法（图 1） 。Figure 1. (a) NADH/光驱动锌卟啉向氢化物（H− 供体）的转化; (b) H− 供体对线粒体电子呼吸链的干扰。 作者通过吸收/发射光谱、等温量热滴定等实验说明了锌卟啉 (ZnPor) 与 NADH 之间可通过静电相互作用进行结合，之后测试了乏氧条件下两者间的光化学反应，通过吸收光谱、高分辨质谱、超高效液相色谱等测试确认了还原产物 ZnPhl 的产生，提出基于 H− 转移过程的反应机制。其次，通过选用不同的外源性及内源性电子受体，探究了氢化物 ZnPhl 的 H− 供应能力，结果表明 ZnPhl 对多种电子受体具有强还原作用，是一种比 NADH 更强的 H− 供体。 作者将 ZnPor 与三苯基膦阳离子偶联，制备了具有线粒体靶向能力的锌卟啉 mito ZnPor，利用高水平的线粒体 NADH 作为肿瘤标志物，以肿瘤细胞线粒体作为氢化物 mito ZnPhl 原位光化学产生的理想场所。乏氧下的细胞光暗毒性结果表明，mito ZnPor 对肿瘤细胞产生强烈的光损伤，且光毒性指数 (PI) 和选择性指数 (SI) 均在 102 级别。胞内 NADH 水平与细胞光损伤有正相关性，而且经外加 NADH 来提高胞内 NADH 水平的细胞更容易受到光损伤。肿瘤细胞和正常细胞共培养的 PDT 测试中，肿瘤细胞被选择性高效清除，正常细胞因线粒体 NADH 水平较低而免受 PDT 损伤并继续生长。mito ZnPor 的缺氧 PDT 效果远优于常规锌卟啉（如 ZnTAPP）及 Ce6 等依赖于 ROS 路径的光敏剂。 同时，作者提出了在 NADH 和光驱动下，mito ZnPor 通过破坏线粒体电子传递链和氧化磷酸化过程损耗 NADH、抑制 ATP 合成，发挥抗肿瘤活性的机制。最后，利用携带异种移植 4T1 肿瘤的裸鼠研究了体内抗肿瘤效果。在白光光照下，mito ZnPor 能完全消除肿瘤组织，并对正常组织具有良好的生物安全性。因此，基于光化学可再生的 H− 供体分子能有效地干扰线粒体功能，适合乏氧肿瘤的选择性消除，可用于肿瘤微环境驱动的还原型 PDT。 该成果以“Photoactivated hydride therapy under hypoxia beyond ROS ”（《ROS 路径之外乏氧下的光激活氢化物疗法》 ）为题，发表在英国皇家化学会期刊 Chemical Science
Photoactivated hydride therapy under hypoxia beyond ROS Xia Wang （王霞 ） ,‡ Yijian Gao,‡ Ting Wang, Zhaobin Wang, He Hang, Shengliang Li* and Fude Feng* （冯福德 ，南京大学） Chem. Sci. , 2024, 15 , 20292-20302 https://doi.org /10.1039/D4SC06576J Home to exceptional research and thought-provoking ideas. Open and free, for authors and readers. 2-年影响因子* 7.6 分 5-年影响因子* 8.0 分 JCR 分区* Q1 化学-综合 CiteScore 分† 14.4 分 中位一审周期‡ 33 天
Chemical Science 是涵盖化学科学各领域的跨学科综合性期刊，也是英国皇家化学会的旗舰期刊。所发表的论文不仅要在相应的领域内具有重大意义，而且还应能引起化学科学其它领域的读者的广泛兴趣。所发表的论文应包含重大进展、概念上的创新与进步或者是对领域发展的真知灼见。发文范围包括但不限于有机化学、无机化学、物理化学、材料科学、纳米科学、催化、化学生物学、分析化学、超分子化学、理论化学、计算化学、绿色化学、能源与环境化学等。作为一本钻石开放获取的期刊，读者可以免费获取所发表论文的全文，同时从该刊的论文版面费由英国皇家化学会承担，论文作者无需付费。
Editor-in-Chief
Vincent Artero
Luis M. Campos
Lin Chen
Graeme Day
Mircea Dincă
François Gabbaï
Subi George
Ryan Gilmour
Stephen Goldup
Jinlong Gong (巩金龙)
Zaiping Guo (郭再萍)
Christian Hackenberger
Malika Jeffries-EL
Ning Jiao (焦宁)
Tanja Junkers
Hemamala Karunadasa
Maja Köhn
Yi-Tao Long (龙亿涛)
James K McCusker
Thomas J Meade
Paolo Melchiorre
Gabriel Merino
Hannah Shafaat
Dmitri Talapin
Toshiharu Teranishi
Andrei Yudin
* 2023 Journal Citation Reports (Clarivate, 2024) † CiteScore 2023 by Elsevier
‡ 中位数，仅统计进入同行评审阶段的稿件
欢迎联系我们发布论文报道RSCChina@rsc.org
