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Nanomaterial-based regulation of redox metabolism for enhancing cancer therapy Xiaodan Jia, Yue Wang, Yue Qiao, Xiue Jiang* and Jinghong Li*
Chem. Soc. Rev., 2024, 53, 11590-11656请点击文末「阅读原文」链接，或复制以下链接到浏览器中打开原文： https://doi.org/10.1039/D4CS00404C
引言
研究普遍认为氧化还原代谢中的活性氧物种 (ROS) 在癌症中起着双重作用：
低至中等水平的 ROS 可以作为第二信使，通过调节一系列与肿瘤细胞生长、增殖、存活和转移相关的信号通路，调节多种细胞功能，促进了肿瘤的进展。 然而，过量的 ROS 会对细胞生物分子造成不可逆的损伤，甚至导致细胞死亡。
原文图 2：癌细胞代谢中的主要活性氧物种 (ROS) 和抗氧化防御系统。
原文图 4：氧化还原代谢与癌症进展。
为了克服与 ROS 含量水平相关的细胞毒性，癌细胞可以对氧化还原代谢进行调节，通过代谢通路的重新连接将 ROS 水平维持在毒性阈值以下。越来越多的证据表明，氧化还原代谢的重编程可支持癌细胞生长、避免癌细胞死亡和增强癌细胞对各种胁迫（包括治疗）的抵抗力。此外，在复杂的肿瘤微环境 (TME) 中，氧化还原代谢还会影响免疫细胞的功能，这可能导致免疫逃逸。
幸运的是，癌细胞对氧化还原代谢的这种高度依赖有望成为攻克癌症的一个“阿喀琉斯之踵”。通过调节多种底物和产物的水平以及调节氧化还原代谢途径中各种酶的活性来适当干预氧化还原代谢，可以引起氧化还原代谢的紊乱，进而影响癌症的进展。这种被称为“氧化还原代谢调控疗法”的策略有望实现对癌细胞宿命的调控，为新的治疗策略提供机会。
基于 ROS 的双重作用，人们发展出了两种基于氧化还原代谢调控的平行治疗策略。普遍的共识是，抗氧化策略通过降低 ROS 水平和抑制 ROS 的致癌功能来防止癌症发生，而促氧化策略通过将 ROS 水平升高到毒性阈值以上来杀伤已形成的肿瘤细胞。
癌细胞相较于正常细胞处于高氧化应激状态，因此癌细胞对 ROS 的进一步积累表现出更大的敏感性。所以，促氧化策略有望打开新的治疗窗口，选择性地杀伤恶性细胞而不是正常细胞，具有令人兴奋的治疗潜力。迄今已报道过多项策略，通过诱导 ROS 产生或削弱抗氧化防御来诱导氧化还原失衡以破坏肿瘤细胞；这已成为临床上使用的放射治疗、光动力疗法 (PDT) 和部分化疗等一些治疗方法的主要机制。
然而，这些治疗方法不可避免地会影响健康细胞的氧化还原代谢，导致与 ROS 水平有关的副作用，从而极大地限制了治疗效果。此外，长期治疗会使一些肿瘤细胞对治疗产生耐药性，导致治疗失败。出于上述原因，迫切需要发展新的治疗策略以有效地实现对肿瘤细胞氧化还原代谢的选择性调节。
其中，高渗透性归因于实体肿瘤中血管生成紊乱引起的血管内皮细胞间隙，而长期滞留性则归因于肿瘤组织中受阻的淋巴回流的和致密的细胞外基质。
此外，人们利用仿生膜或各种靶向配体（包括抗体、糖、蛋白质、多肽、核酸适体和一些小分子）修饰纳米材料表面，发展出了具有主动靶向的纳米材料，通过精确识别肿瘤细胞上过度表达的特定受体，进一步增强在肿瘤内的蓄积。
这些纳米递送系统为治疗诊断药物提供了相对稳定的微环境，避免了它们在血液循环过程中与活性物质直接接触而失活。
凭借上述显著优势，纳米药物迅速崛起为一个前沿领域，并被广泛研究用于不同类型肿瘤的特定疗法。目前，已有 20 多种纳米药物被批准用于临床抗肿瘤应用（原文 ESI 表 S1）。
原文图 5：(a) 光动力治疗 (PDT) 的作用机制示意图。(b) PDT 三大主要因素以及相应的基于纳米材料的增效策略。The figure is drawn using Figdraw.
原文图 1. 通过纳米材料调节氧化还原代谢实现癌症治疗的示意图。
综述目录
Introduction
引言
Redox metabolism in cancer
癌细胞的氧化还原代谢原文图 3：主要营养物质（葡萄糖和谷氨酰胺）的氧化还原相关代谢和生物合成宿命。缩写：G6PD，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；6PGD，6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶；GAPDH，甘油醛-3-磷酸脱氢酶；MDH，苹果酸脱氢酶；α-KGDH，α-酮戊二酸脱氢酶；LDH，乳酸脱氢酶。The figure is drawn using Figdraw.
癌细胞代谢中的活性氧物种 (ROS) 和抗氧化防御系统
癌细胞中的代谢氧化还原回路
Redox metabolism and cancer progression
氧化还原代谢与癌症进展
Nanomaterial-mediated regulation of metabolite levels
纳米材料介导的代谢物水平调节原文图 6：使用不同激发源将氧分子转化为活性氧物种 (ROS) 的多项策略的示意图。The figure is drawn using Figdraw.
Regulation of ROS levels
其它氧化还原代谢物（活性氮物种 [RNS] 和 NAD⁺/NADH）
Nanomaterial-mediated regulation of enzyme activity
纳米材料介导的酶活性调节
Endogenous enzymes
纳米酶
Nanomaterial-mediated regulation of signaling pathways
纳米材料介导的信号通路调控
Hypoxia-inducible factor (HIF) pathway
PI3K-AKT-mTOR signaling pathway
PI3K-AKT-mTOR 信号通路
Conclusions and perspectives
结论与展望
期刊介绍
rsc.li/chem-soc-rev
Chem. Soc. Rev.
| 2-年影响因子* | 40.4分 |
| 5-年影响因子* | 48.1 |
| JCR 分区* | Q1 化学-综合 |
| CiteScore 分† | 80.8分 |
| 中位一审周期‡ | 44.7 天 |
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Jennifer Love
🇨🇦 卡尔加里大学
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* 2023 Journal Citation Reports (Clarivate, 2024)
† CiteScore 2023 by Elsevier
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