尿素是自然界中最普遍的有机化合物之一，也是人和动物体内氨基酸代谢的最终产物。尿素分布于人体全身各处组织，是一种重要的渗透性溶质，在维持机体正常的渗透压平衡方面发挥着不可或缺的作用。尿素的快速跨膜运输需要通过尿素通道蛋白 (Urea Transporter, UT) 这类特异性通透尿素的跨膜蛋白实现，其速度是简单扩散的10-100倍。肾脏是人体调节尿素浓度最重要的器官，由尿素和钠离子共同形成的肾皮质到髓质的渗透压梯度，决定了肾脏的尿浓缩能力。UT在肾脏的生理学功能已比较清楚。肾内髓组织的尿素浓度梯度和渗透压梯度主要依赖UT-A1，-A2，-A3和-B亚型介导的肾内尿素循环，在尿浓缩机制中发挥重要作用。选择性敲除UT-A1/UT-A3、UT-A2或UT-B，可以阻断肾脏内的尿素循环路径，减弱尿液的浓缩能力，并且这一过程不干扰Na+、K+、Cl-的排泄，属于“尿素选择性利尿”现象。这表明尿素通道蛋白有可能成为新型利尿药物的作用靶点，其抑制剂有望被开发为创新型的利尿剂。尿素通道抑制剂的利尿效果具有一个显著优势，即利尿的同时不会影响体内电解质的平衡，适合高血压、心力衰竭和水肿等慢性病患者长期使用。近年来，以尿素通道蛋白为作用靶点的药物研发逐渐受到关注，新的作用机制和化合物也在持续发展，成为该领域的研究热点。 近日，北京大学/山东大学孙金鹏教授团队联合北京大学杨宝学教授团队，铁璐教授团队在Nature Communications杂志在线发表了题为Structural insights into the mechanisms of urea permeation and distinct inhibition modes of urea transporters的研究论文，揭示了UT跨膜转运尿素分子的结构基础以及竞争型、非竞争型和不竞争型UT抑制剂的作用模式，为靶向UT设计和开发选择性抑制剂作为新型利尿药提供了直接结构依据。 该研究中，作者通过表达量筛选体系，体外表达多种不同的UT亚型，并通过冷冻电镜解析了人源UT-A2，UT-A3，UT-B和斑马鱼UT在静息状态（Apo）以及UT-A2结合尿素分子，抑制剂分子25a，ATB3，CF11和HQA2状态的高分辨率结构。通过结构性分析，结合分子动力学模拟、序列比对和突变验证分析，作者首次直接观测到尿素分子结合在UT通道中的状态，发现UT转运通道中保守的尿素分子识别基序（URM），包括胞内侧和胞外侧的两个尿素分子结合口袋EUBP和CUBP，主要参与了尿素的识别和运输过程（图一 A-B）。尿素分子在渗透压的驱动下，通过两个口袋上高度保守的“Q-T-T-Q”极性氨基酸基序进行氢键传递，沿着UT通道实现跨膜运输的进程（图一 C）。
