孟德尔随机化不好发了吗？没有实验发不出去？没有新发现发不出去？没有自己队列发不出去？
漏！！不是孟德尔不好发，是你OUT了！！
今天分享的这篇文章，不做实验也不需要自测数据！作者另辟蹊径，把既往的“热点”翻修一下，从另外一个角度讲故事！那也是创新，没毛病！！11分简直太值了！小编看了信心满满，这我不是也能做？感觉自己又行了！！
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家人们，孟德尔新型分析上“小黄车”！快来对齐颗粒度了！！
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2024 /4/29最新发表在Mol Psychiatry（11.1/Q1），题目为“多组学解析N6-甲基腺苷在神经精神疾病中的作用 Integration of multi-omics summary data reveals the role of N6- methyladenosine in neuropsychiatric disorders”。作者通过综合分析多组学数据结合孟德尔分析，揭示了m6A甲基化在神经精神类疾病中的潜在作用，为未来的研究和治疗提供了新的视角和靶点。
一、研究背景
作者通过整合大规模GWAS和人类m6 A-QTL数据集，对SCZ、BP、MDD、ADHD、ASD、AD、PD等7种神经精神疾病进行m6 A-全关联研究(m6 A-WAS)和基于摘要数据的孟德尔随机化(SMR)分析。整合额外的eQTL和蛋白QTL (pQTL)数据集来研究这些分子表型之间复杂的相互作用。
先前的研究表明，利用SMR和TWAS样方法研究各种分子类型(如基因表达和DNA甲基化)之间的相互作用，将有助于阐明m6 A、基因表达、蛋白质丰度和神经精神疾病之间的关系。关注与疾病显著相关的m6 A位点，旨在描述这些分子表型之间的因果关系；分析m6 A对基因表达的影响、基因表达对m6 A修饰的影响、m6 A 后转录对蛋白水平的影响。通过GWAS和m6 A修饰鉴定的疾病相关 SNP之间可能存在的多种调节模式。探索N6-甲基腺苷(m6A)甲基化在神经精神疾病中的作用，并揭示其通过基因表达/蛋白质调控影响疾病的潜在机制。
二、数据收集和分析
整合多组学数据和全基因组关联研究(GWAS)汇总数据，为分析m6A在神经精神疾病中的作用提供数据基础。
GWAS数据集获取：收集包括精神分裂症(SCZ)、双相障碍(BP)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、重度抑郁症(MDD)、阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)的GWAS汇总数据。
m6A-QTL数据集获取：人类大脑、肺和心/肌肉组织的m6A-QTL数据：获取m6A甲基化位点、基因表达量遗传性状位点(eQTL)和蛋白质表达量遗传性状位点(pQTL)的数据集，用于分析m6A甲基化与基因表达及蛋白质表达之间的关系。
统计分析：采用FUSION和SMR等统计方法，分析m6A位点与疾病、基因表达和蛋白质表达之间的关联。FUSION用于TWAS-like分析：使用FUSION根据Xiong等人的研究中的m6A峰值和匹配的genotype数据计算 SNP-m6A权重。
三、结果
一、m6A与神经精神疾病的关联分析
首先识别与七种神经精神疾病相关的m6A位点，并探索其与疾病的潜在联系。
m6A位点与疾病关联测试 使用组织特异性的m6A权重，通过FUSION管道测试m6A位点和SCZ、BP、MDD、ADHD、ASD、AD、PD等7种精神疾病之间的关联（图1 A）
图1
二、m6A与基因表达的关联分析
为揭示m6A甲基化位点对基因表达的影响，并分析这些基因表达变化与神经精神疾病的关联。
作者分析m6A与基因表达关联，使用FUSION评估m6A与基因表达之间的关联，展示m6A与其对应基因表达的关联统计（图2 A-D）。
图2
补充图1
补充图2
三、m6A相关基因与神经精神疾病的关联分析
进一步研究这些m6A相关基因是否与神经精神疾病有关联；
TWAS分析：利用FUSION进行TWAS分析，整合GTEx v8的全血eQTL数据和七种疾病的GWAS数据，展示m6A、基因表达和疾病的交互网络（图3）。
图3
四、m6A、基因和疾病的相互作用分析
旨在通过整合m6A与疾病、m6A与基因表达、基因与疾病的关联数据，揭示m6A在疾病中的潜在作用机制。
基于GTEx eQTL权重和m6A数据，通过FUSION整合eQTL权重和m6A数据，使用SMR分析验证基因表达对m6A位点的潜在影响（图4）
图4
五、m6A基因的功能分析
对m6A调控的基因，使用Metascape进行GO功能富集分析，以理解这些基因在神经精神疾病中的生物学功能（图5 A）
图5a
补充图3
补充图4
六、m6A基因的蛋白质互作网络分析
使用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质互作(PPI)网络，预测由m6A基因编码的蛋白质之间的相互作用（图5 B）
图5b
七、基因表达对疾病相关m6A的影响分析
探讨特定基因表达如何通过调节m6A影响疾病易感性。
整合GTEx的eQTL权重和m6A汇总数据，使用FUSION测试基因表达对m6A的影响。
补充图5
八、m6A对蛋白质丰度的影响分析
为进一步分析分析m6A甲基化如何通过调控蛋白质表达影响疾病。
作者使用ROSMAP的pQTL数据，通过FUSION和SMR探索m6A-蛋白质和蛋白质-疾病之间的关系。
补充图6
四、小结
在整个研究过程中，每个步骤都紧密相连，上一个步骤的结果为下一个步骤提供基础和假设。通过这种连贯的分析流程，研究揭示m6A在神经精神疾病中的多层面作用，包括其在基因表达调控、蛋白质互作网络以及疾病发生发展中的贡献。
逻辑清晰，研究目的明确！！
把既往的“热点”翻修一下，从另外一个角度讲故事！那也是创新，没毛病！！
其实，类似的“小热点”还有很多很多！写一个少一个！！
绝不撞车的创新思路，只要动动手指。
文章做的精神类，我们可以换其他的疾病，重点是利用m6A-qtl数据搭台，其他的什么方向都可以关注，诊断，疾病进展，预后，统统可以。
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