Vadim Gladyshev——哈佛大佬，带领团队在衰老的机制、逆转年龄和恢复活力的潜在途径方面做出了很多贡献。今天给大家分享的这篇文章便来自哈佛团队。
本文主线表观遗传学（甲基化）+孟德尔。
但是全文行云流水，让人越来越信服这个结果。
表观遗传学研究基因表达的调控机制，而这些调控机制不改变DNA序列本身。表观遗传变化包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的调控，这些变化在疾病的发生和发展中起着重要作用。
把甲基化换成其他的表观修饰（乙酰化、组蛋白修饰....）把衰老相关换成其他（发育、发育障碍、癌症...），我也能发！！！
发表在Nature Aging（17.0/Q1），题目为“因果增强表观遗传年龄揭秘损伤与保护 Causality-enriched epigenetic age uncouples damage and adaptation”。作者首次实现了DNA甲基化水平与衰老相关表型变化之间的因果关系探索。
逆转时光？表观遗传时钟揭示衰老新视角！
一、研究背景
二、数据收集和分析
整合甲基化数据、meQTL数据和全基因组关联研究(GWAS)汇总数据，为分析表观遗传在衰老进程中提供数据基础。
GWAS数据集获取：收集衰老相关特征（虚弱指数、长寿、寿命、老龄化、自我健康评价等）的GWAS汇总数据。
甲基化谱数据集获取：不同疾病以及受累情况下甲基化数据。
三、结果
1、表观基因组范围的 MR 对衰老相关表型的影响
作者通过 420,509 个具有 meQTL 的 CpG 位点（GoDMC，来自 36 个队列、27,750 名欧洲受试者的全血样本）作为暴露，并选择了八种与衰老相关的表型作为结果变量（图1a）
图1
研究首先将 Aging-GIP1 作为主要衰老相关性状来研究与衰老过程有关的 CpG 位点。遗传相关性分析表明，所有八个与寿命和健康相关的特征在遗传上是相关的（补充图1）。
补充图1
接下来通过广义逆方差加权 MR (gIVW) 和 MR-Egger (gEgger) 方法得到每个衰老特征对应的显著因果CpG位点（图1c）。为了去除反向因果效应，研究使用了反向MR和 Steiger 方向性检验和共定位分析（图1b）。进一步，通过分析假定因果位点发生的自然点突变相对于全基因组显著减少（补充图2）表明MR 估计的因果效应可以部分归因于单个 CpG 位点。结合共定位概率（PPH4），识别到有利于和限制长寿的甲基化位点及mapping的gene（图1e）。
2、推测的因果 CpG 在调控区域中富集
与衰老相关的CpG位点显著富集在启动子和增强子区域（图2a），同时这些位点相比于其他甲基化位点在进化上更保守（图2b）。
探索推定因果CpG位点与转录因子TF之间的关系（图2d）。
中介分析，以研究top CpG 位点的影响是否通过基因表达介导。结果发现cg11299964对衰老的影响有92%通过MAPKAP1基因表达介导的，并且该基因是mTOR信号通路的关键蛋白（图2e-f）。小编觉得这个思路可以学起来，很简单但是很牛X！
图2
研究进一步通过EWAS将这些CpG位点富集到疾病，主要显著富集在类风湿性关节炎、HIV 感染、二氧化氮暴露和孕妇肥胖，这些condition不是由衰老导致的，却会加速死亡，这表明衰老相关的CpG位点通过引起一些疾病condition而加速衰老。研究表明差异表达基因反映的是疾病引起的变化，而不是致病变化。
3、现有的表观遗传时钟缺乏与衰老相关的 CpG
通过将人类七种表观遗传年龄模型（Zhang clock、PhenoAge、GrimAge、PedBE、HorvathAge、HannumAge 和 DunedinPACE）与八种衰老性状进行分析，发现现有的表观遗传时钟均未与寿命、健康寿命相关性状的CpG位点富集（图3），这是由于这些时钟设计更优先考虑年龄。
4、识别衰老过程中保护性和有害性的 DNAm 变化
研究定义了年龄相关的差异甲基化=bage×βMR（图4a）来表示衰老过程中保护性和损害性的DNAm变化，共分为保护性高甲基化、有害高甲基化、保护性低甲基化和有害低甲基化（图4b）。研究识别到6个高甲基化的CpG位点（cg18327056、cg25700533、cg19095568、cg17227156、cg17113968和cg07306253）和1个低甲基化的CpG位点（cg04977528）在衰老过程中表现出较强的保护作用；2个低甲基化的CpG位点（cg25903363和cg26628907）表现出破坏性作用（图4b）。
图4
5、开发富含因果关系的表观遗传时钟
通过2,664 名个体31 的全血甲基化数据，根据EWMR 确定的因果关系的 CpG 位点，对每个CPG位点予以一个惩罚因子，训练了一个预测实际年龄的弹性网络模型CausAge（图5a）。
根据上述分析的破坏性和保护性CpG位点分别构建破坏性时钟和保护性（DamAge）时钟（AdaptAge；图5b）
6、DamAge 和 AdaptAge 将衰老过程中的损伤与保护分离开来
为了验证被DamAge预测为年龄较大的受试者会缩短寿命，被AdaptAge预测为年龄较大的受试者会延长或不改变预期寿命这一推假说，研究通过Framingham 心脏研究、FHS 后代队列和规范老龄化研究，分析人类死亡率与表观遗传年龄加速之间的关联，DamAge 加速与死亡率表现出最强的正关联（P = 9.9e-12），AdaptAge 加速与死亡率呈显著的负相关（图6）。
四、小结
在整个研究过程中，每个步骤都紧密相连，上一个步骤的结果为下一个步骤提供基础和假设。主要基于孟德尔随机化的架构，套到了甲基化与衰老，刻画描绘了衰老的表观遗传时钟。
逻辑清晰，研究目的明确！！
逆转时光？表观遗传时钟揭示衰老新视角！
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