肿瘤微环境与缺氧的研究思路汇总

肿瘤微环境（Tumor micro-environment, TME）是指肿瘤细胞存在的周围微环境，包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性炎性细胞、各种信号分子和细胞外基质（ECM）。那么肿瘤微环境有哪些作用呢？根据句目前的研究来看肿瘤微环境依旧在肿瘤发生发展中具有促进作用。肿瘤与肿瘤微环境通常被称为种子与土壤的关系。肿瘤与肿瘤微环境密切相关，肿瘤可以通过释放细胞信号分子影响其微环境环境，促进肿瘤的血管生成和诱导免疫耐受，而微环境中的免疫细胞可影响癌细胞增长和发育。

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在实体肿瘤中，由于肿瘤组织迅速增长，但是其组织内部血管系统不完备，这些会导致肿瘤组织内氧气供应不足，肿瘤微环境呈现出整体缺氧的特点。由于氧气供给不足，肿瘤细胞只能够通过无氧酵解的方式进行能量代谢，这会造成乳酸的积累；与此同时，肿瘤细胞膜上的离子交换蛋白也在源源不断的将细胞内部H+运输到细胞外，避免造成自身酸中毒。这些细胞反应也在不同程度上造成肿瘤微环境PH降低，整体呈现酸性环境。

卵巢癌(OC)患者的5年总生存率不到40%。低氧促进OC细胞增殖，导致细胞免疫功能下降。寻找与OC预后相关的潜在预测因素或风险模型至关重要。这个研究旨在建立缺氧相关基因标志物，以评估肿瘤免疫微环境，预测OC的预后。作者从数据集下载OC患者的基因表达数据。然后建立缺氧风险模型反映出OC的免疫微环境和预测患者预后。低氧基因特征包括8个基因(AKAP12、ALDOC、ANGPTL4、CITED2、ISG20、PPP1R15A、PRDX5和TGFBI)。作者证明高风险组患者的存活率较低、低氧征象与临床特征显著相关，可作为OC患者的独立预后因素。两种免疫细胞：浆细胞样树突状细胞和调节性T细胞在高低氧风险组的组织中有明显的浸润。大多数免疫抑制基因(如ARG1、CD160、CD244、CXCL12、DNMT1和HAVCR1)和免疫检查点(如CD80、CTLA4和CD274)在低氧高风险组上调。两种免疫细胞：浆细胞样树突状细胞和调节性T细胞在高风险组的组织中有明显的浸润。大多数免疫抑制基因(如ARG1、CD160、CD244、CXCL12、DNMT1和HAVCR1)和免疫检查点(如CD80、CTLA4和CD274)在高风险组上调。与高缺氧风险组相关的基因集与细胞周期、MAPK、mTOR、PI3K-Akt、VEGF和AMPK等信号通路相关。总之，缺氧风险模型可以作为一个独立的预后指标，反映OC微环境的整体免疫反应强度。

卵巢癌低氧基因信号预后模型的构建

在这篇文章，作者从TCGA数据库下载了526例肾细胞癌患者的基因表达谱。利用GSEA数据库下载低氧特征性基因数据集，并通过生存分析筛选出与预后相关的低氧基因。建立了蛋白质-蛋白质相互作用网络，并进行了功能富集分析。建立了预测肾癌患者预后的缺氧相关风险模型。并使用从国际癌症基因组联合会(ICGC)数据库下载的91例患者的数据进行验证。作者还用CiberSort软件分析低风险组和高风险组肾癌患者TME中22种免疫细胞类型的比例。分析免疫调节剂和免疫抑制细胞因子的表达谱。总之，作者证明，低氧相关的风险模型可以用于预测肾癌患者的预后，并反映了肾癌的免疫微环境，这可能有助于改善免疫检查点抑制剂的整体临床反应。

研究的流程图

肿瘤微环境中的营养供需失衡往往会导致缺氧。缺氧与免疫细胞行为之间的微妙相互作用在肿瘤的发生发展中起着重要作用。然而，低氧与肿瘤微环境之间的功能关系尚不清楚。作者从GSEA数据库中提取低氧相关的基因，并筛选与结直肠癌预后相关的基因，最终的基因列表包括ALDOB、GPC1、ALDOC和SLC2A3。利用TCGA和GEO数据库提供的这四个基因的表达水平，以及表达系数，作者建立了一个缺氧风险评分模型。使用风险分值的中位数，作者将两个数据库中的患者分为高风险组和低风险组。GSEA用于比较两组之间的富集度差异。另外，作者使用CiberSort计算方法来分析免疫细胞的渗透。最后，分析了这五个基因与低氧的相关性。总体而言，作者的数据表明，低氧与结直肠癌患者的预后和免疫细胞浸润率有关。这一发现可能会改善结直肠癌的免疫治疗。

低氧相关基因的筛选及其与患者预后的关系

急性髓系白血病(AML)是最常见的急性白血病。急性髓系白血病患者的临床预后往往很差。缺氧可以激活肿瘤中的一系列免疫抑制过程，从而导致疾病和不良的临床预后。然而，如何评价肿瘤免疫微环境中缺氧的严重程度仍是个未知数。在这项研究中，作者从TARGET数据库和GEO数据库下载了儿童AML患者的RNA序列和临床病理数据。为了探索AML的免疫微环境，作者建立了一个预测临床预后的风险signature。作者的数据显示，低氧风险评分高的患者总体生存时间较短，这表明低氧风险评分较高与急性髓细胞白血病免疫抑制微环境显著相关。进一步分析表明，缺氧可作为急性髓系白血病患者的独立预后指标。此外，作者还发现高危AML组中富集的基因集参与了肿瘤发生。综上所述，所建立的缺氧相关危险模型可以作为AML临床预后的独立预测因子，也可以反映AML免疫微环境的反应强度。

通过上述几篇文章，我们不难发现缺氧在肿瘤微环境中的发文思路千篇一律。我把几篇文章思路整理综合了下，方便大家清晰的理清思路。

不得不承认，这种纯生信的，文章越来越难发了。这个时候如果能加点“湿”实验会是你的文章升华不少，审稿人也没法刁难你。那关于缺氧的检测方法有哪些呢？基于缺氧基因的检测。常见的缺氧基因有HIF、CAIX等基因。我们可以用WB、QPCR的方法去验证这些基因。当然有些人需要在细胞水平和组织水平上做验证，这时可以用免疫荧光染色和免疫组化来搞定。当然也有更为高级的，对于活体细胞、或者活体组织的观察我们往往需要荧光探针来进行。比较常见的是基于FRET的荧光探针，FRET检测的灵敏度使其适用于研究活细胞内的相互作用。他基本原理将荧光染料和能感知氧气的化合物进行连接。这样就可以检测肿瘤内的O2浓度动态的变化。

体外和体内的激光共聚焦显微镜图像⁵

缺氧是肿瘤微环境的典型特征，缺氧通过促血管生成等途径驱动肿瘤的侵袭、转移和不良预后。回归到科研来讲，通过阅读上述文献，缺氧与肿瘤微环境发文是不是很简单呢？缺氧特征在多种癌症中具有很强的预测价值。如果你想试试缺氧这一主题，不妨从这里下手，收获自己的一篇SCI吧~

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【参考文献】

1. Wei C, Liu X, Wang Q, Li Q, Xie M. Identification of Hypoxia Signature to Assess the Tumor Immune Microenvironment and Predict Prognosis in Patients with Ovarian Cancer. Int J Endocrinol 2021;2021:4156187.doi:10.1155/2021/4156187.

2. Zhang Z, Li Q, Wang F, Ma B, Meng Y, Zhang Q. Identifying Hypoxia Characteristics to Stratify Prognosis and Assess the Tumor Immune Microenvironment in Renal Cell Carcinoma. Front Genet 2021;12:606816.doi:10.3389/fgene.2021.606816.

3. Zhang L, Wang S, Wang Y, Zhao W, Zhang Y, Zhang N, Xu H. Effects of Hypoxia in Intestinal Tumors on Immune Cell Behavior in the Tumor Microenvironment. Front Immunol 2021;12:645320.doi:10.3389/fimmu.2021.645320.

4. Jiang F, Mao Y, Lu B, Zhou G, Wang J. A hypoxia risk signature for the tumor immune microenvironment evaluation and prognosis prediction in acute myeloid leukemia. Sci Rep Jul 19 2021;11(1):14657.doi:10.1038/s41598-021-94128-1.

5. Li Y, Liu J, Wang Z, Jin J, Liu Y, Chen C, Tang Z. Optimizing Energy Transfer in Nanostructures Enables In Vivo Cancer Lesion Tracking via Near-Infrared Excited Hypoxia Imaging. Adv Mater Apr 2020;32(14):e1907718.doi:10.1002/adma.201907718.

图文排版｜CY

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