探索生命奥秘，揭秘肿瘤生长的秘密！在国家自然科学基金的热点聚焦下，肿瘤研究再次成为科研的前沿阵地。今天，我们要揭开糖酵解——肿瘤代谢的关键一环，它不仅掌控着肿瘤细胞的生命线，更是肿瘤治疗的新希望！近年来，糖酵解的研究热度飙升，它在肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭和转移中扮演着不可或缺的角色。更令人兴奋的是，糖酵解代谢产物的积累还能调节肿瘤微环境，直接影响肿瘤的发展进程。
肿瘤进展+代谢重编程
5 + 糖酵解代谢重编程
一、首先我们来看8月20日发表在Advanced Science（IF=14.3）杂志上题为“GJB2 Promotes HCC Progression by Activating Glycolysis Through Cytoplasmic Translocation and Generating a Suppressive Tumor Microenvironment Based on Single Cell RNA Sequencing；GJB2通过细胞质异位激活糖酵解，通过scRNA-Seq测序手段识别产生的抑制性肿瘤微环境，从而促进HCC进展”的文章。
研究通过干湿结合，先从单细胞数据分析入手，发现GJB2特异性富集于恶性细胞中，而非免疫细胞等其他细胞（问题/现象），与正常肝组织相比，癌细胞中GJB2倾向定位细胞质和细胞核中，而在正常组织中GJB2主要位于细胞膜上（图1）。
为了辨别受GJB2影响的下游基因，对GJB2基因敲低小鼠进行RNA-Seq个代谢组学测序分析，差异下调基因富集在炎症、蛋白质泛素化、NF‐κB通路、CD8+T耗竭、hippo信号和缺氧通路，差异上调基因在脱氧核糖核苷单磷酸分解代谢过程、线粒体功能障碍、钙离子转运途径富集。代谢组学分析显示HCC敲除GJB2后，葡萄糖代谢物（葡萄糖-丙酮酸循环、半乳糖代谢、谷胱甘肽代谢）发生显著改变。通过WB实验和qRT-PCR实验验证GJB2通过激活肿瘤细胞糖酵解促进NF-κB通路，激活HIF-1α/GLUT-1，增加PD-L1（图2）。
为了探索GJB2缺陷引起的TME变化，构建了GJB2敲低小鼠模型，并通过细胞分选回收CD45+免疫细胞进行scRNA-Seq，结果表明GJB2缺陷导致HCC中免疫激活。进一步，利用sh-RNA敲低H22细胞中的GJB2小鼠，证明抑制GJB2有利于增强抗PD1治疗癌症的疗效。
图1 scRNA-Seq显示GJB2在肿瘤细胞中的特异性富集
图2 肿瘤细胞中GJB2下调的RNA序列和代谢组学分析
图3 GJB2缺陷重塑了TME并导致HCC中的免疫激活
二、第二篇文章题为“Prognostic Significance of Glycolysis-Related Genes in Lung Squamous Cell Carcinoma；糖酵解相关基因在肺鳞状细胞癌中的预后意义”。糖酵解相关基因通过改变肿瘤代谢，从而影响肿瘤微环境，在肿瘤发生、发展维持以及治疗中都发挥重要作用。本研究直接明了，探索糖酵解相关基因在预后中的作用。
这篇文章通过对肺癌转录组数据的差异表达分析（图1），筛选出与糖酵解相关的差异基因，并利用LASSO方法构建了肺癌糖酵解风险模型（Risk Score；图2）。进一步，研究分析了这些基因与免疫细胞浸润的关系（图3和5），并结合年龄、性别等临床因素，建立了能够预测肺癌患者1年、3年、5年生存率的多模态模型（图4）。此外，通过免疫组织化学验证（图6），进一步确认了这些标志基因在正常与肺癌组织中的表达，确保其稳定性和可靠性。这一研究为肺癌的早期诊断和预后评估提供了新的生物标志物。
图1 肺癌差异表达和功能分析
图2 差异表达的糖酵解基因signature构建
图3 signature的免疫细胞相关性
图4 多模态模型构建
图5 特征基因的免疫浸润水平
图6 肺癌与对照样本之间免疫组化验证基因表达
三、第三篇文章题为“Identification of subclusters and prognostic genes based on glycolysis/gluconeogenesis in hepatocellular carcinoma基于糖酵解/糖异生在肝细胞癌中识别预后基因和亚簇”。
本研究通过收集四种代谢途径（柠檬酸循环、脂肪酸代谢、甘油脂代谢和糖酵解/糖异生）的相关基因，进行GSEA分析并评估其与预后的关系，发现糖酵解/糖异生途径评分低的患者生存更好（图2）。通过重叠分析，筛选出13个糖酵解相关的差异表达候选基因（图3），并基于这些基因进行一致性聚类，获得两个亚型C1和C2（图4）。进一步识别了两亚型之间的914个差异基因，进行了WGCNA分析，获得了7个模块，并进行了功能分析（图5）。研究还探索了糖酵解/糖异生与免疫微环境的关联，发现C1亚型的免疫评分和肿瘤纯度明显高于C2，但其糖酵解/糖异生评分较低。通过单变量Cox回归分析，识别出5个与总生存期显著相关的基因，并通过蛋白质水平验证了这些基因的预后作用。最后，从单细胞角度验证了这些基因在肿瘤细胞中的分布（图6）。
图2 鉴定具有预后意义的代谢途径
图3 鉴定与糖酵解/糖异生相关的候选基因
图4 鉴定预后基因并构建分子亚型
图5 共表达网络分析
图6 单细胞分析揭示了主要细胞类型和预后基因的表达
无论是有想法没想法的宝子们，心动不如行动，无论是科研小白还是资深学者，抓住这个热点，下一篇高分SCI就是你，还犹豫不知道该如何下手的，call me！！！
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5 + 糖酵解代谢重编程
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